奥利万星磷酸盐在制备防治牛传染性鼻气管炎药物中的应用制造技术

技术编号:20744563 阅读:20 留言:0更新日期:2019-04-03 10:12
本发明专利技术提供一种奥利万星磷酸盐在制备防治牛传染性鼻气管炎的药物中的应用,奥利万星磷酸盐在体外实验MDBK细胞模型上能抑制和杀灭牛传染性鼻气管炎病毒,能够有效地抑制牛传染性鼻气管炎病毒的入侵和复制,且细胞毒性小,可作为一类新的抗牛传染性鼻气管炎病毒的药物,为牛传染性鼻气管炎病的防控和药物研发奠定了基础,也为开发高效特异的抗牛传染性鼻气管炎病毒药物奠定实验基础并提供新的视野。

【技术实现步骤摘要】
奥利万星磷酸盐在制备防治牛传染性鼻气管炎药物中的应用
本专利技术涉及医药领域,具体涉及奥利万星磷酸盐在制备防治牛传染性鼻气管炎药物中的应用。
技术介绍
公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解,而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。牛传染性鼻气管炎(infectiousbovinerhinotracheitis,IBR)是由牛传染性鼻气管炎病毒(Infectiousbovinerhinotracheitisvirus,IBRV)引起的一种急性、热性、接触性传染病,以高热、呼吸困难、流鼻汁、上呼吸道及气管、黏膜发炎等为特征。20世纪50年代早期,美国科罗拉多州某些牧场首次出现以鼻气管炎为症状的传染性牛病,1955年首次报道了该病的临床症状。我国于20世纪70年代首次在进口种牛中鉴定并分离获得,牛传染性鼻气管炎病毒可导致持续性感染,世界动物卫生组织(OIE)将该病列为B类疾病,也是我国进境动物必检疾病之一。目前牛传染性鼻气管炎病毒有效的疫苗是灭活疫苗和弱毒疫苗,但存在免疫抑制与潜伏感染等问题。灭活苗免疫后个体无法与自然感染个体进行鉴别诊断,因此会给根除牛传染性鼻气管炎带来一定的障碍。传统弱毒苗存在毒力返强现象,存在一定的安全隐患。最重要的是牛传染性鼻气管炎病毒为胞内增殖病毒,灭活疫苗不能清除体内的病毒,只能预防。基于防控的难点和免疫的限制,研发能抑制和杀灭牛传染性鼻气管炎病毒的药物成为众多研究者的热点之一。奥利万星磷酸盐(OritavancinDiphosphate),是糖肽类抗生素,具有多重作用机制,如通过结合抑制细胞壁合成的肽而破坏细菌细胞膜的完整性,导致细胞死亡;适用于治疗由敏感革兰氏阳性菌导致的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。CAS号为192564-14-0,化学名称为:(4"R)-22-O-(3-Amino-2,3,6-trideoxy-3-C-methyl-α-L-arabino-hexopyranosyl)-N3"-[(4′-chloro[l,1′-biphenyl]-4-yl)methyl]vancomycindiphosphate,经验分子式(希尔表示法)C86H97Cl3N10O26·2H3PO4,分子量为1989.09。奥利万星磷酸盐的结构如式(I)所示:
技术实现思路
本专利技术提供了奥利万星磷酸盐化合物在抑制和/或杀灭牛传染性鼻气管炎病毒中的应用,奥利万星磷酸盐化合物能够有效地抑制牛传染性鼻气管炎病毒的增殖,对细胞的毒性较小,具有开发成抗牛传染性鼻气管炎药物的前景。本专利技术所述应用是首次公开,与奥利万星磷酸盐已知的临床用药用途不同。本专利技术所述的奥利万星磷酸盐(OritavancinDiphosphate)为奥利万星的二磷酸盐,其结构及信息如
技术介绍
中所示。本专利技术建立了牛传染性鼻气管炎病毒在细胞水平上药物筛选体系。确定了奥利万星磷酸盐对MDBK细胞(即牛肾细胞)的半数毒性浓度(CC50)大于100μM,对牛传染性鼻气管炎病毒的半数有效浓度(EC50)为0.3944μM,奥利万星磷酸盐对牛传染性鼻气管炎病毒的治疗指数大于253.55。本专利技术还提供了根据病毒的致病机制,分别采用不同时间点给药实验以及先加药后加病毒、先加病毒后加药、病毒预先作用的3种不同作用方式进行了体外抗病毒抑制试验。具体地,本专利技术的技术方案如所示:在本专利技术的第一方面,本专利技术提供了奥利万星磷酸盐或包含奥利万星磷酸盐的组合物或其制剂在制备治疗牛传染性鼻气管炎药物中的应用。在本专利技术的第二方面,本专利技术提供了奥利万星磷酸盐或包含奥利万星磷酸盐的组合物或其制剂在制备抗牛传染性鼻气管炎病毒的药物中的应用。在本专利技术的第三方面,本专利技术提供了奥利万星磷酸盐或包含奥利万星磷酸盐的组合物或其制剂在制备抑制和/或杀灭牛传染性鼻气管炎病毒的药物中的应用。在本专利技术的第四方面,本专利技术提供了奥利万星磷酸盐或包含奥利万星磷酸盐的组合物或其制剂在制备抑制牛传染性鼻气管炎病毒增殖的药物中的应用。在本专利技术的第五方面,本专利技术提供了奥利万星磷酸盐或包含奥利万星磷酸盐的组合物或其制剂在制备阻断牛传染性鼻气管炎病毒复制的药物中的应用。在本专利技术的第六方面,本专利技术提供了奥利万星磷酸盐或包含奥利万星磷酸盐的组合物或其制剂在制备抑制牛传染性鼻气管炎病毒增殖的药物中的应用。本专利技术所述制剂包括奥利万星磷酸盐的制剂或包含奥利万星磷酸盐的组合物的制剂。本专利技术所述包含奥利万星磷酸盐的组合物为以奥利万星磷酸盐为活性成分的组合物、以奥利万星磷酸盐为主要活性成分的组合物或者以奥利万星磷酸盐为唯一活性成分的组合物。根据本专利技术的上述应用,奥利万星磷酸盐对牛传染性鼻气管炎病毒的半数有效浓度(EC50)为0.3944μM;奥利万星磷酸盐对牛传染性鼻气管炎病毒的治疗指数大于253.55。根据本专利技术的实施方式,奥利万星磷酸盐在药物浓度安全范围内,随着浓度的升高,抑制或杀灭效果随之提升。本专利技术所述的药物在浓度安全范围内即指药物在抑制或杀灭牛传染性鼻气管炎病毒细胞时,对牛传染性鼻气管炎病毒的易感细胞没有伤害。奥利万星磷酸盐对牛传染性鼻气管炎病毒的易感细胞毒性低,比如MDBK细胞的半数毒性浓度(CC50)大于100μM,在将其制备为药物的应用中,在未接触或未被牛传染性鼻气管炎病毒感染的状况下使用该药物,然后接触或被牛传染性鼻气管炎病毒感染后对牛传染性鼻气管炎病毒的抑制作用并不明显,有效抑制率低于20%。如本专利技术图3所示,在先给药后感染牛传染性鼻气管炎病毒病毒的情况下(对应图3中的-2h),相较于其他给药时间,几乎并未发挥抑制作用。因此,奥利万星磷酸盐对牛传染性鼻气管炎病毒的抗病毒作用主要在牛传染性鼻气管炎病毒吸附到细胞后或被牛传染性鼻气管炎病毒感染后发挥。以及,奥利万星磷酸盐对牛传染性鼻气管炎病毒的作用呈现多位点、多环节性,在本专利技术的药物体外研究中可以发现(如实施例4和5),不同给药时间包括感染病毒前给药、感染病毒后给药以及感染病毒的同时给药三种给药时间,和不同作用方式包括先加药后加病毒、先加病毒后加药、药物和病毒预先作用三种作用方式,通过不同时间给药发现,除感染病毒前给药无明显效果外,奥利万星磷酸盐对牛传染性鼻气管炎病毒均有明显的抑制作用;而通过不同作用方式给药发现奥利万星磷酸盐与牛传染性鼻气管炎病毒直接接触(或称为预先作用)可实现对牛传染性鼻气管炎病毒的直接杀伤作用(EC50=0.4091μM,图4);将牛传染性鼻气管炎病毒即加入到已加好奥利万星磷酸盐(即与细胞预先作用后)的细胞中,奥利万星磷酸盐对牛传染性鼻气管炎病毒并未体现出明显的阻断其对细胞的吸附作用;将奥利万星磷酸盐加入到已加好毒液(即与细胞预先作用后)的细胞中,奥利万星磷酸盐对牛传染性鼻气管炎病毒具有复制阻断作用(EC50=2.030μM,图5)。根据本专利技术,“治疗”的概念表示任一适用于治疗牛传染性鼻气管炎病毒相关疾病的措施,或者对于这种表现的疾病或所表现出来的症状进行治疗,或者避免这种疾病的复发,例如在结束了治疗时间段之后的复发或对已经发作的疾病的症状进行治疗。本专利技术上述应用中所述的药物表示一种物质,其所含有的奥利万星磷酸盐对牛传染性鼻气管炎病毒具有明显的抑制和/或杀灭作用,本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.奥利万星磷酸盐或包含奥利万星磷酸盐的组合物或其制剂在制备治疗与牛传染性鼻气管炎病毒相关的疾病的药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.奥利万星磷酸盐或包含奥利万星磷酸盐的组合物或其制剂在制备治疗与牛传染性鼻气管炎病毒相关的疾病的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述与牛传染性鼻气管炎病毒相关的疾病为牛传染性鼻气管炎。3.奥利万星磷酸盐或包含奥利万星磷酸盐的组合物或其制剂在制备抗牛传染性鼻气管炎病毒的药物中的应用。4.奥利万星磷酸盐或包含奥利万星磷酸盐的组合物或其制剂在制备抑制和/或杀灭牛传染性鼻气管炎病毒的药物中的应用。5.奥利万星磷酸盐或包含奥利万星磷酸盐的组合物或其制剂在制备抑制牛传染性鼻气管炎病毒增殖的药物中的应用。6.奥...

【专利技术属性】
技术研发人员:楚会萌程凯慧杨宏军任亚初解晓莉张亮于志君
申请(专利权)人:山东省农业科学院奶牛研究中心山东省农业科学院家禽研究所
类型:发明
国别省市:山东,37

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