一种二氢蝶啶酮类BRD4蛋白抑制剂、制备方法及其应用技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种新的二氢蝶啶酮类BRD4蛋白抑制剂、它们的制备方法及用途，特别是作为BRD4蛋白抑制剂及抗肿瘤药物方面的用途。其结构通式如下：

A dihydropyridinone BRD4 protein inhibitor, its preparation method and Application

The invention relates to the field of pharmacochemistry, in particular to a new dihydropteridone BRD4 protein inhibitor, its preparation method and application, especially as BRD4 protein inhibitor and antineoplastic drug. The general formula of the structure is as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种二氢蝶啶酮类BRD4蛋白抑制剂、制备方法及其应用
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种二氢蝶啶酮类BRD4蛋白抑制剂、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合及它们的用途，特别是作为BRD4蛋白抑制剂及抗肿瘤药物方面的用途。
技术介绍
恶性肿瘤是威胁我国人民群众健康的头号重大疾病。2017年国家癌症中心赫捷院士等发表的《中国癌症研究》发布了中国2013年的癌症数据。该报告指出癌症是我国城乡居民死亡的第一病因；癌症新发人数持续上升，2013年达368万人，占世界新发病例的1/4；全国每天约1万人确诊癌症。因此，抗肿瘤药物及其相关靶点抑制剂的研究具有重要的临床和社会价值。BRD(Bromodomain),又称溴结构域蛋白，是一类能够特异性识别乙酰化赖氨酸残基的保守蛋白结构域，其对染色质组装和基因转录起着关键的调控作用。多项研究证明BRD是高度可适配的药物靶点，作用于BRD的小分子抑制剂在肿瘤治疗中有广阔的前景。BRD4是溴结构域蛋白家族中的一员，其生物功能研究最为广泛和深入。BRD4不仅可以识别启动子区域，还可以识别基因间和基因内的区域，与基因表达有关。BRD4蛋白在生理状态下执行转录调节功能，调节正常的细胞进程；而在异常状态下，它们募集各种蛋白质到染色质和转录位点，调节与基因表达密切相关的基因如c-Myc和BCL-2的转录。以BRD4在细胞间期以正性转录延伸因子(positivetranscriptionelongationfactor，P-TEFb)依赖性方式募集蛋白质，并通过与RNA聚合酶Ⅱ偶联来调节转录过程，从而促进疾病相关的基因异常表达。大量研究表明BRD4蛋白与肿瘤的发生发展具有密切关系，如BRD4的Bromodomain编码区与NUT(睾丸中的核蛋白)基因染色质异位形成BRD-NUT融合型原癌基因可导致中线癌；抑制黑色素瘤中的BRD4表达可明显减慢黑色素瘤细胞的生长；抑制恶性外周神经鞘膜瘤细胞中的BRD4表达，可导致该肿瘤细胞的死亡；抑制BRD4可抑制肝癌细胞的增殖；通过干扰BRD4与癌基因MYC的结合，在多种造血系统肿瘤，如AML、Burkitt淋巴瘤、多发性骨髓瘤及B细胞急性淋巴性白血病的模型中，可直接导致癌基因MYC的沉默。溴结构域蛋白可调控炎症基因表达的组蛋白乙酰化依赖性染色质复合物的组装并调节炎症基因的转录。研究表明BRD4可以充当NF-Kb的转录共激活因子而促进炎症的发生。在心血管疾病领域，BRD4也被发现心肌细胞肥大过程中起到病理基因反式激活的关键共激活剂作用，在心力衰竭中扮演着重要的角色；BRD4小分子抑制剂JQ1可能成为潜在的治疗心力衰竭的药物，改善心脏功能。溴结构域蛋白家族在抗炎、抗肿瘤方面的潜在价值引起了全球各大制药公司和高校、科研机构的高度关注，BRD4也成为相关领域内的重要靶标。以BRD4为靶标，寻找其高活性、高选择性的小分子抑制剂成为当前治疗肿瘤、炎症、心血管疾病、艾滋病等疾病研究热点，具有广阔的开发应用前景。目前，以JQ1为代表的多种BRD4小分子抑制剂已被报道，其相关化合物OTX-015、I-BET762、TEN-010已进入临床阶段研究。然而，目前进入临床阶段研究的BRD4小分子抑制剂并不多，迫切需要寻找更多的新型、高效的BRD4抑制剂，为肿瘤等疾病的治疗提供新选择。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一类新型具有二氢蝶啶酮结构的化合物及其制备方法，另一目的在于提供其作为抗肿瘤药物在抑制含溴结构域BRD4方面的应用。具体技术方案如下：本专利技术所述新型二氢蝶啶酮类化合物通式(I)如下所示：R1为烷基、芳基、杂环基；烷基为含1-6个碳原子的直链或支链的饱和烃基，或具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，其中各碳原子任选被氧取代；芳基选自苯基、苄基、萘基；杂环基选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基，吗啉基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、取代哌嗪基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；各芳基及杂环基任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、卤代烷基、烷基、氰基、羟基、硝基、巯基、烷氧基、烷硫基、芳烷基、二芳基烷基；R2为氢、C1-C3烷基；R3为烷基、芳基、杂环基；烷基为含1-8个碳原子的直链或支链的饱和烃基，或具有3-8个碳原子的环状饱和烃基,或为连接具有1-8个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-8个碳原子的环状饱和烃基，其中各碳原子任选被氧、氮原子取代；芳基选自苯基、苄基、萘基；杂环基为选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、取代哌嗪基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻吩基、苯并异噻吩基、苯并呋喃基、苯并二氧六环基、苯并二氧戊环基的双环杂环；各芳基、单环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、卤代烷基、烷基、氰基、羟基、巯基、氨基、硝基、烷氧基、烷硫基、芳烷基、二芳基烷基，或下列脂肪族杂环：四氢吡咯基、吗啉基、烷氧吗啉基、哌嗪基、哌啶基、烷氨基哌啶基；本专利技术的优选方案在于：R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、萘基、噻吩基，呋喃基，苯丙烯基，吲哚基，吡咯基、吡啶基；R2为氢、甲基；R3为苯基，甲基单取代的苯基，叔丁基单取代的苯基，卤素单取代的苯基，被羟基、甲氧基取代的苯基，卤素二取代的苯基，二甲氧基取代的苯基，羟基单取代的苯基，被羟基、卤素取代的苯基，被卤素、硝基取代的苯基，被乙氧基、羟基取代的苯基，被甲氧基单取代的苯基，被二乙氨基、羟基取代的苯基，被乙腈单取代的苯基，萘基，噻吩基，呋喃基，苯丙烯基，吲哚基，吡咯基，甲基单取代的噻吩基，羟基单取代的萘基，甲氧基单取代的呋喃基，吡啶基，甲基单取代的吡啶基，甲氧基单取代的吡啶基，氨基单取代的吡啶基，卤素单取代的吡啶基，卤素二取代的吡啶基，硝基单取代的吡啶基，卤素三取代的吡啶基。优选方案在于：R1为3-6个碳原子组成的环状饱和烃基；R2为氢、甲基；R3为苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，噻吩基，取代的噻吩基，呋喃基，取代的呋喃基，苯丙烯基，吲哚基，取代的吲哚基，吡咯基，取代的吡咯基，吡啶基，取代的吡啶基；所述取代基选C1-3烷基，卤素，C1-3烷氧基，羟基，硝基，氨基，C1-3烷基取代的氨基，氰基。更优选方案在于：R1为环戊基；R2为氢、甲基；R3为苯基，甲基单取代的苯基，卤素单或双取代的苯基，甲氧基单或双取代的苯基，乙氧基单或双取代的苯基，氰基单取代的苯基，氨基单取代的苯基，被二乙氨基单取代的苯基；萘基，噻吩基，呋喃基，苯丙烯基，吲哚基，吡咯基，甲基单取代的噻吩基，吡啶基，甲基单取代的吡啶基，甲氧基单取代的吡啶基，氨基单取代的吡啶基，卤素单取代的吡啶基，硝基单取代的吡啶基。本专利技术通式(I)优选以下结构化合物：(E)-2-(2-亚苄基肼基)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(E)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-2-(2-(2-甲基亚苄本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)所示的二氢蝶啶酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，具有如下结构通式：

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的二氢蝶啶酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，具有如下结构通式：其中，R1为3-6个碳原子组成的环状饱和烃基；R2为氢、甲基；R3为苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，噻吩基，取代的噻吩基，呋喃基，取代的呋喃基，苯丙烯基，吲哚基，取代的吲哚基，吡咯基，取代的吡咯基，吡啶基，取代的吡啶基；所述取代基选C1-3烷基，卤素，C1-3烷氧基，羟基，硝基，氨基，C1-3烷基取代的氨基，氰基。2.如权利要求1所述二氢蝶啶酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：R1为环戊基；R2为氢、甲基；R3为苯基，甲基单取代的苯基，卤素单或双取代的苯基，甲氧基单或双取代的苯基，乙氧基单或双取代的苯基，氰基单取代的苯基，氨基单取代的苯基，被二乙氨基单取代的苯基；萘基，噻吩基，呋喃基，苯丙烯基，吲哚基，吡咯基，甲基单取代的噻吩基，吡啶基，甲基单取代的吡啶基，甲氧基单取代的吡啶基，氨基单取代的吡啶基，卤素单取代的吡啶基，硝基单取代的吡啶基。3.如权利要求2所述二氢蝶啶酮类化合物及其药学上可接受的盐，，其特征在于，优选如下化合物：(E)-2-(2-亚苄基肼基)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(E)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-2-(2-(2-甲基亚苄基)肼基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(E)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-2-(2-(3-甲基亚苄基)肼基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(E)-8-环戊基-7-乙基-2-(2-(2-氟苄基)肼基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(E)-8-环戊基-7-乙基-2-(2-(3-氟苯亚甲基)肼基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(E)-8-环戊基-7-乙基-2-(2-(4-氟苯亚甲基)肼基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(E)-8-环戊基-2-(2-(2,3-二氟苯亚甲基)肼基)-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(E)-8-环戊基-2-(2-(2,4-二氟苯亚甲基)肼基)-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(E)-8-环戊基-2-(2-(2,6-二氟苯亚甲基)肼基)-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(E)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-2-(2-(1-苯基亚乙基)肼基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(E)-8-环戊基-7-乙基-2-(2-(2-甲氧基亚苄基)肼基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(E)-8-环戊基-7-乙基-2-(2-(3-甲氧基亚苄基)肼基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(E)-8-环戊基-2-(2-(3,4-二甲氧基亚苄基)肼基)-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(E)-8-环戊基-2-(2-(3-乙氧基-2-羟基亚苄基)肼基)-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(E)-8-环戊基-2-(2-(4-(二乙氨基)-2-羟基亚苄基)肼基)-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(E)-2-((2-(8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-2-基)亚肼基)甲基)苯甲腈(E)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-2-(2-(萘-1-基亚甲基)肼基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(E)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-2-(2-((1E,2E)-3苯基亚甲基)肼基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(E)-2-(2-((1H-吲哚-2-基)亚甲基)肼基)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(E)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-2-(2-(噻吩-2-基亚甲基)肼基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(E)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-2-(2-((5-甲基噻吩-2-基)亚甲基)肼基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(E)-8-环戊基-7-乙基-2-(2-(呋喃-2-基亚甲基)肼基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(E)-2-(2-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)肼基)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(E)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-2-(2-(吡啶-2-基亚甲基)肼基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(E)-2-(2-((6-氯吡...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘宏民，郑一超，孙凯，李雯，符运栋，宋启梦，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南,41