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一种防龋抗菌的噻唑类化合物及其制备方法技术

技术编号:20646607 阅读:40 留言:0更新日期:2019-03-23 03:40
本发明专利技术提供一种防龋抗菌的噻唑类化合物及其制备方法,该咪唑类化合物具有式(I)所示结构:

A Thiazole Compound with Anti-caries and Antibacterial Activity and Its Preparation Method

The invention provides a thiazole compound for caries prevention and anti-bacterial and a preparation method thereof. The imidazole compound has the structure shown in formula (I):

【技术实现步骤摘要】
一种防龋抗菌的噻唑类化合物及其制备方法
本专利技术涉及医药领域,具体涉及一种防龋抗菌的噻唑类化合物及其制备方法。
技术介绍
龋病是口腔常见的发生在牙体硬组织的慢性感染性疾病,通过一系列细菌生物被膜聚集,代谢产酸,牙体组织局部脱矿等过程,最终发生牙体组织的缺损。变形链球菌(简称变链菌)是现今公认的主要致龋菌,它在物理吸附的基础上,通过表面毒力因子(如产酸耐酸、体外黏附、合成细胞外多糖)对牙齿表面产生粘附作用,最终不断聚集形成致龋生物被膜。由于生物被膜组织内部为细菌生长提供了一个相对稳定的生存内环境,抗菌药物只有穿透过生物被膜,才能对生长于其中的致龋菌产生作用。如果仅有抗菌作用而对生物被膜不产生抑制作用,则很难维持长效和有效的抗菌作用,也因此非常容易产生细菌耐药。鉴于此,对生物被膜的抑制作用研究一直是抗感染类疾病的研究热点,而对变异链球菌致龋生物被膜的作用研究,在龋病预防中具有特别重要的意义和研究价值。牙菌斑就是一种典型的生物被膜状态,从浮游的生长状态到生物被膜结构的形成,细菌经历了初期粘附、生物被膜粘附期、生长期、成熟期和播散期等几个阶段。在生物被膜形成过程中,生长于其中的细菌生物学特性改变,毒力大大增加,对外界环境和宿主免疫防御也具有更强的抵抗力,能达到浮游细菌的10-1000倍,也更加容易对抗菌药物产生耐药。基于这些事实,寻找能够抑制口腔致病菌、抑制与致龋性相关的特定毒力因子的新型化合物将在龋病预防中有重要意义。
技术实现思路
针对现有技术的不足与需求,本专利技术的目的在于提供一种可以用于防治龋病的新型噻唑类化合物及其制备方法和应用。具体地,本专利技术是通过如下技术方案实现的:在本专利技术的第一方面,本专利技术提供了一种式(I)所示化合物:式(I)化合物的化学分子式为C16H11ClN4O5S2,中文名称为3-((4-氯苯基)磺酰氨基)-N-(5-硝基噻唑-2-基)苯甲酰胺,英文名称为3-((4-chlorophenyl)sulfonamido)-N-(5-nitrothiazol-2-yl)benzamide,分子量为438.86。式(I)化合物溶于二甲基亚砜,难溶于水。本专利技术包括式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐或前药。本专利技术还包括式(I)所示化合物的溶剂合物。此外,本专利技术还包括式(I)化合物的各种晶型。本专利技术提供了式(I)化合物的药学上可接受的盐。本专利技术所述的“药学上可接受的盐”的例子包括无机酸盐,例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐;有机酸盐,例如醋酸盐、丙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐;无机碱盐,例如钠盐、钾盐、钙盐、锌盐、镁盐和铝盐;以及有机碱盐,例如精氨酸盐、苄星盐、胆碱盐、二乙胺盐、二醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐和氨基丁三醇盐。本专利技术所述的“式(I)的化合物的前药”是指在体内的生理条件下,可以与酶、胃酸等反应,从而转化成式(I)的化合物;例如,通过酶的氧化、还原、水解等,转化成式(I)的化合物;以及通过使用胃酸的水解,转化成式(I)的化合物等。式(I)的化合物可以以互变异构体的形式存在。因此,本专利技术还包括式(I)的化合物的互变异构体。在本专利技术的第二方面,本专利技术提供了一种制备式(I)化合物的方法,所述方法包括:(1)2-氨基-5-硝基噻唑与3-(Boc-氨基)苯甲酸和2-氨基-5-硝基噻唑为起始反应物制备(3-((5-硝基噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间体1);(2)中间体1经脱Boc反应后得到3-氨基-N-(5-硝基噻唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体2);(3)中间体2与对氯苯磺酰氯反应生成式(I)化合物。所述方法涉及以下反应路线:优选地,步骤(1)的反应需在溶剂、缩合剂和活性剂的存在下进行。优选地,步骤(1)中,2-氨基-5-硝基噻唑、3-(Boc-氨基)苯甲酸、缩合剂、活化剂的摩尔比为1:1.2-1.7:1.5-2:1.5-3.0,优选1:1.2:2:2。优选地,步骤(1)的反应温度为0-60℃,优选30℃。优选地,所述溶剂选自无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃、乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、1,4-二氧六环中的一种或多种;优选无水二氯甲烷和DMF。优选地,所述溶剂的用量为10~15mL每毫摩尔的2-氨基-5-硝基噻唑。优选地,所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HCTU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(TSTU)、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(TNTU)、苯并三氮唑-1-基氧-三(四氢吡咯基)鏻鎓六氟磷酸盐(PyBOP)中的一种或多种;优选为EDCI和/或HATU。优选地,所述活化剂选自4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、4-吡咯烷基吡啶(4-PPY)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)、N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHNI)、五氟苯酚(PFPOH)中的一种或多种;优选为DMAP。优选地,步骤(2)所述脱Boc反应在酸性溶液中于室温下进行,所述酸性溶液选自HCl/乙酸乙酯溶液、HCl/甲醇溶液、三氟乙酸中的一种或多种;优选为HCl/乙酸乙酯溶液。优选地,所述酸性溶液用量为15-20mL每毫摩尔的中间体1。优选地,步骤(3)在缚酸剂的存在下进行,所述缚酸剂为无机碱。优选地,所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种,优选为碳酸钾。优选地,步骤(3)中,中间体2溶解于溶剂中参与反应,所述溶剂为溶剂/水体系,该体系选自二氧六环/水溶液、四氢呋喃/水溶液、丙酮/水溶液中的一种或多种;优选为二氧六环/水溶液。优选地,所述溶剂/水体系中,溶剂与水的体积比为1:1-3。优选地,所述溶剂/水体系的用量为8-12mL每毫摩尔的中间体2。优选地,步骤(3)中,中间体2、缚酸剂与对氯苯磺酰氯的摩尔比为1:2-4:1-1.2,优选1:3:1.2。在本专利技术的第三方面,本专利技术提供了一种组合物,其包含式(I)化合物或其异构体、溶剂化物、前药及其药学上可接受的盐。所述包含可以理解为式(I)化合物或其异构体、溶剂化物、前药及其药学上可接受的盐作为组合物中的成分起辅助作用或者作为主要活性成分起主要作用。优选地,所述组合物可以包含药学上可接受的载体、辅料和/或赋形剂。在本专利技术的第四方面,本专利技术提供了一种药物制剂、化妆品或清洁用品,其包含式(I)化合物或其异构体、溶剂化物、前药及其药学上可接受的盐和一种或多种药学上或化妆品上可接受的载体、辅料和/或赋形剂。优选地,所述药物制剂为固体制剂、外用制剂、喷剂或液体制剂。优选地,所述化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示化合物或其异构体、溶剂化物、前药及其药学上可接受的盐:

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物或其异构体、溶剂化物、前药及其药学上可接受的盐:2.一种制备式(I)化合物的方法,所述方法包括:(1)2-氨基-5-硝基噻唑与3-(Boc-氨基)苯甲酸和2-氨基-5-硝基噻唑为起始反应物制备(3-((5-硝基噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间体1);(2)中间体1经脱Boc反应后得到3-氨基-N-(5-硝基噻唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体2);(3)中间体2与对氯苯磺酰氯反应生成式(I)化合物。3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,步骤(1)的反应需在溶剂、缩合剂和活性剂的存在下进行;优选地,步骤(1)中,2-氨基-5-硝基噻唑、3-(Boc-氨基)苯甲酸、缩合剂、活化剂的摩尔比为1:1.2-1.7:1.5-2:1.5-3.0,优选1:1.2:2:2;优选地,步骤(1)的反应温度为0-60℃,优选30℃;优选地,所述溶剂选自无水N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、1,4-二氧六环中的一种或多种;优选无水二氯甲烷和DMF;优选地,所述溶剂的用量为10~15mL每毫摩尔的2-氨基-5-硝基噻唑;优选地,所述缩合剂选自DCC、DIC、EDCI、HATU、HBTU、HCTU、TBTU、TSTU、TNTU、PyBOP中的一种或多种;优选为EDCI和/或HATU;优选地,所述活化剂选自DMAP、HOBt、4-PPY、HOAT、HOSu、NHPI、NHNI、PFPOH中的一种或多种;优选为DMAP。4.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,步骤(2)所述脱Boc反应在酸性溶液中于室温下进行,所述酸性溶液选自HCl/乙酸乙酯溶液、HCl/甲醇溶液、三氟乙酸中的一种或多种;优选为HCl/乙酸乙酯溶液;优选地,所述酸性溶液用量为15-20mL每毫摩尔的中间体1。5.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员:李荀尹志成
申请(专利权)人:山东大学
类型:发明
国别省市:山东,37

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