一种功能驱动的个体化预测结直肠癌预后的多分子标志物及其装置与评价方法制造方法及图纸

一种功能驱动的个体化预测结直肠癌预后的多分子标志物及其装置与评价方法，本发明专利技术从多中心多个癌症大样本数据集中同时筛选预后预测标志物，并对该多分子标志物的预测效果在3个独立的数据集进行了验证和全面评估，以上的方法和策略的应用保证了本发明专利技术在结直肠癌患者预后的判断中的可靠性，该多分子标志物组合不会受到实验的批次效应或者检测平台差异的影响，保证了本发明专利技术在结直肠癌患者预后的判断中的稳定性；该多分子标志物组合在使用前不需要进行多样本间的数据标准化处理，使用方便，保证了本发明专利技术在结直肠癌患者预后的判断中的临床可操作性。

A Functionally Driven Individualized Multimedia Marker for Prognostic Prediction of Colorectal Cancer and Its Device and Evaluation Method

A function-driven and individualized multi-molecular marker for predicting the prognosis of colorectal cancer and its device and evaluation method are presented. The multi-center and multi-sample cancer data sets are used to screen prognostic predictive markers at the same time, and the predictive effect of the multi-molecular marker is verified and comprehensively evaluated in three independent data sets. The application of the above methods and strategies ensures that the present invention is effective in predicting the prognosis of colorectal Reliability in prognosis judgment of patients with colorectal cancer, the combination of multi-molecular markers will not be affected by batch effect of experiment or difference of detection platform, which guarantees the stability of the present invention in prognosis judgment of patients with colorectal cancer; the combination of multi-molecular markers does not need to standardize data processing among multi-samples before use, and is convenient to use, and ensures that the present invention is stable in prognosis judgment of patients with colorectal cancer Clinical operability in prognostic judgement of patients with colorectal cancer.

【技术实现步骤摘要】
一种功能驱动的个体化预测结直肠癌预后的多分子标志物及其装置与评价方法
本专利技术涉及医学基因组学和肿瘤学领域
，特别涉及一种功能驱动的个体化预测结直肠癌预后的多分子标志物及其装置与评价方法。
技术介绍
结直肠癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,随着经济的发展和饮食习惯的变化,结直肠癌的发病率逐年升高,死亡率位于中国癌症相关死亡的第5位。在全球范围内，结直肠癌在男性恶性肿瘤死亡顺位中排第4位，女性中排第3位。发展中国家的结直肠癌死亡率较高(约占52％的结直肠癌死亡病例)，说明这些地区结直肠癌的生存率很低。全球每年有120万新确诊的病例,并且有超过60万名患者死于结直肠癌。结直肠癌发病率在50岁以下年龄段较低,但会随着年龄的增大而增加。发达国家的结直肠癌发病中位年龄为70岁，该病在欧洲、北美和大洋洲较为多发,而在南亚、中亚及非洲则比较少见。目前临床常用的治疗方式是根治性肿瘤切除术。然而,据相关报道,结肠癌根治术后,患者5年生存率只在50％至60％左右。对于手术、化疗、放疗等治疗方式,大约75％的结直肠癌患者在早期阶段被确诊,可以实行手术或/和化疗,还有一部分患者确诊时已经处于不能手术的晚期阶段，只能接受化疗或放疗。因此干预结直肠癌不良的自然预后，改善不良的治疗预后，提高医疗水平，提高生活质量，延长患者的生存期是结直肠癌精准医学领域中的一个迫切需要解决的问题。而实现个体化精准诊治的主要依据是结直肠癌的异质性。临床常用的病理分期为预测结直肠癌患者的预后及指导治疗提供了良好的依据，但它们都是以肿瘤浸润深度、淋巴结转移、远处转移为基础的。大量研究已经发现结直肠癌的发生发展以及患者预后的异质性往往受到多基因和环境因素的协同作用。临床发现同一分期的患者实行同一方案治疗效果不同，预后不同。因此仅凭医生根据病人的临床特征和临床经验，并没有考虑患者的分子异质性，难以准确判断病人预后。随着分子生物学以及高通量测序技术的发展，分子标志物已经成为肿瘤预后研究的热点，筛选与结直肠癌患者生存相关的分子标志物，对结直肠癌的早期诊断、预后评估以及药物靶点的选择均有着重要意义。目前虽然有一些研究已经提出了一些结直肠癌预后的分子标志物，这些研究主要基于单个数据集、单个技术平台或者小样本数据集，因此所建立的癌症预后模型通常过分依赖于样本所在平台的技术特点，具有一定程度的偏性，往往会产生过拟合现象，难以获得鲁棒性较强的分子标志物，因此无法在不同平台数据中对结直肠癌患者的预后进行准确预测。同时已有分子标记物组合往往包括数目较多的基因，并且不同分子标记物组合之间的重复率较小，不适合临床上的应用检测。最后已有分子标记物组合往往基于训练集的线性打分模型，并且设置打分阈值，然而该打分模型应用于独立数据集时需要对数据集进行数据标准化，无法进行对单个病人进行个体化的风险预测。因此以往发现的分子标记物组合对结直肠癌预后的预测和评价比较片面，敏感性和特异性常不够理想。而随着高通量基因表达检测技术的发展以及生物信息研究的不断深入，多数据的整合分析成为了癌症预后的一大优势，因此通过利用已有的转录组学和临床特征大数据对预后基因进行筛选，并从生物学功能驱动的角度筛选分子标志物，以矫正由计算带来的假阳性结果，更能够客观的找出稳定的、鲁棒的、适用性广泛的标志物，并利用新颖的数学方法构建个体化的预后风险模型，能够为单个结直肠癌患者提供更为有效和准确的疾病发展预后评价指标,从而有助于临床医生制定个性化治疗方案，监测化疗疗效及判断预后，提高结直肠癌患者的生存率。
技术实现思路
为了弥补现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种功能驱动的个体化预测结直肠癌预后的多分子标志物及其装置与评价方法，本专利技术所提供的多分子标志物组合对于结直肠癌患者的预后预测具有较高的灵敏度和特异性，可作为新型分子标志物用于指导干预结直肠癌患者的不良自然预后、改善不良的治疗预后。本专利技术采用的技术解决方案是：一种功能驱动的个体化预测结直肠癌预后的多分子标志物，其特征在于，所述的多分子标志物包括风险比小于1的结直肠癌发生过程中的保护因素分子标志物和风险比大于1的结直肠癌发生过程中的危险因素分子标志物，所述的保护因素分子标志物包括18个标志物基因CEBPA,KLHDC3,FITM2,GALM,CYP1A1,ANKS4B,IL12A,CC2D1A,ZC4H2,PRLR,VANGL2,NDRG2,CCL22,GORASP1,ST6GAL1,TRAF1,L3MBTL4,ARHGEF11，所述的危险因素分子标志物包括28个标志物基因CDKN2A,NDRG1,FAM3C,CHD2,FZD10,DSG3,ACSL4,FOXD1,FLT1,KLK5,WSB1,MYOF,KRT6C,GRB10,ANXA2,HOXC6,ITGA3,KRT6A,KRT6B,MARK3,MSH4,GULP1,KLK7,KLK6,ANXA8,TJP1,PTTG1IP,DLG5。一种多分子标志物个性化预测结直肠癌病人预后风险评价装置，所述的装置包括预测结直肠癌病人预后的风险评价打分模型，所述的评价打分模型的公式如下：PrognosticScore(S)＝ssES(Ggood，S)-ssES(Gpoor，S)；其中，G为预后分子标志物集合，Ggood为保护因素分子标志物集合，Gpoor为危险因素分子标志物集合，S为任意一个给定的单个样本，i为指定位置，r(gj)为表达值由高到低排序并标准化之后所获得的次序，w为排序权重值，该值设为3；N为单个样本所检测到的基因总个数，NG为预后分子标志物的总个数。一种采用预测结直肠癌预后的多分子标志物的直肠癌病人预后的风险评价方法，包括以下步骤：(1)获取带有生存时间和生存状态等临床信息的结直肠癌基因表达谱数据，其中包括9套结直肠癌病人基因芯片数据，一套结直肠癌病人RNA-seq表达数据；(2)将获得的数据中含有全面生存时间的数据集作为训练集，分别利用单Cox和多Cox回归分析筛选与全面生存时间有显著关联的基因；(3)将获得的表达数据上识别到的与全面生存时间有显著关联的基因进行meta分析，选择p值小于0.001的69个基因作为候选预后相关分子标记物；(4)将获得的69个结直肠癌候选预后分子标志物进行功能富集分析，筛选出显著富集在GO功能语义中生物学过程相关的语义条目上的候选分子标志物，作为最终的结直肠癌预后分子标志物，共46个基因；(5)将获得的46个最终的结直肠癌预后分子标志物分为18个风险比小于1的结直肠癌发生过程中的保护因素分子标志物基因CEBPA,KLHDC3,FITM2,GALM,CYP1A1,ANKS4B,IL12A,CC2D1A,ZC4H2,PRLR,VANGL2,NDRG2,CCL22,GORASP1,ST6GAL1,TRAF1,L3MBTL4,ARHGEF11和28个风险比大于1的结直肠癌发生过程中的危险因素分子标志物基因CDKN2A,NDRG1,FAM3C,CHD2,FZD10,DSG3,ACSL4,FOXD1,FLT1,KLK5,WSB1,MYOF,KRT6C,GRB10,ANXA2,HOXC6,ITGA3,KRT6A,KRT6B,MARK3,MSH4,GULP1,KLK7,KLK6,ANXA8本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种功能驱动的个体化预测结直肠癌预后的多分子标志物，其特征在于，所述的多分子标志物包括风险比小于1的结直肠癌发生过程中的保护因素分子标志物和风险比大于1的结直肠癌发生过程中的危险因素分子标志物，所述的保护因素分子标志物包括18个标志物基因CEBPA,KLHDC3,FITM2,GALM,CYP1A1,ANKS4B,IL12A,CC2D1A,ZC4H2,PRLR,VANGL2,NDRG2,CCL22,GORASP1,ST6GAL1,TRAF1,L3MBTL4,ARHGEF11，所述的危险因素分子标志物包括28个标志物基因CDKN2A,NDRG1,FAM3C,CHD2,FZD10,DSG3,ACSL4,FOXD1,FLT1,KLK5,WSB1,MYOF,KRT6C,GRB10,ANXA2,HOXC6,ITGA3,KRT6A,KRT6B,MARK3,MSH4,GULP1,KLK7,KLK6,ANXA8,TJP1,PTTG1IP,DLG5。

【技术特征摘要】
1.一种功能驱动的个体化预测结直肠癌预后的多分子标志物，其特征在于，所述的多分子标志物包括风险比小于1的结直肠癌发生过程中的保护因素分子标志物和风险比大于1的结直肠癌发生过程中的危险因素分子标志物，所述的保护因素分子标志物包括18个标志物基因CEBPA,KLHDC3,FITM2,GALM,CYP1A1,ANKS4B,IL12A,CC2D1A,ZC4H2,PRLR,VANGL2,NDRG2,CCL22,GORASP1,ST6GAL1,TRAF1,L3MBTL4,ARHGEF11，所述的危险因素分子标志物包括28个标志物基因CDKN2A,NDRG1,FAM3C,CHD2,FZD10,DSG3,ACSL4,FOXD1,FLT1,KLK5,WSB1,MYOF,KRT6C,GRB10,ANXA2,HOXC6,ITGA3,KRT6A,KRT6B,MARK3,MSH4,GULP1,KLK7,KLK6,ANXA8,TJP1,PTTG1IP,DLG5。2.一种采用权利要求1所述的多分子标志物个性化预测结直肠癌病人预后风险评价装置，其特征在于，所述的装置包括预测结直肠癌病人预后的风险评价打分模型，所述的评价打分模型的公式如下：PrognosticScore(S)＝ssES(Ggood，S)-ssEE(Gpoor，S)；其中，G为预后分子标志物集合，Ggood为保护因素分子标志物集合，Gpoor为危险因素分子标志物集合，S为任意一个给定的单个样本，i为指定位置，r(gj)为表达值由高到低排序并标准化之后所获得的次序，w为排序权重值，该值设为3；N为单个样本所检测到的基因总个数，NG为预后分子标志物的总个数。3.一种采用权利要1所述的预测结直肠癌预后的多分子标志物的直肠癌病人预后的风险评价方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)获取带有生存时间和生存状态等临床信息的结直肠癌基因表达谱数据，其中包括9套结直肠癌病人基因芯片数据，一套结直肠癌病人RNA-seq表达数据；(2)将获得的数据中含有全面生存时间的数据集作为训练集，分别利用单Cox和多Cox回归分析筛选与全面生存时间有显著关联的基因；(3)将获得的表达数据上识别到的与全面生存时间有显著关...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙杰，赵恒强，林舒婷，周猛，苏建忠，徐良德，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33