一种2-芳基-四氢喹啉-4-硼酯类化合物的合成方法技术

本发明专利技术属于化学制药和精细化工制备技术领域，具体涉及一种2‑芳基‑四氢喹啉‑4‑硼酯类化合物的合成方法，以3‑取代苯基丙烯酸乙酯和联硼酸频哪醇酯为原料，在三氟甲磺酸酮(II)、膦配体、叔丁醇锂和叔丁醇作用下，于四氢呋喃中室温下反应，一步制得2‑芳基‑四氢喹啉‑4‑硼酯类化合物。本发明专利技术的有益效果是：反应条件温和，反应操作简单，反应时间短，合成产物为高度官能团化的硼试剂，可用于多种化学转化，具有重要的应用价值。

A synthetic method of 2-aryl-tetrahydroquinoline-4-borate esters

The invention belongs to the field of chemical pharmaceuticals and fine chemical preparation technology, in particular to a synthetic method of 2 aryl tetrahydroquinoline 4 borate compound, which is prepared from 3 substituted ethyl phenylacrylate and pinacol diborate by reacting with ketone trifluoromethanesulfonate (II), phosphonic ligand, lithium tert-butanol and tert-butanol at room temperature in tetrahydrofuran. Aryl tetrahydroquinoline 4 borate esters. The invention has the advantages of mild reaction conditions, simple reaction operation, short reaction time, high functional group boron reagent as the synthesized product, which can be used for various chemical conversion and has important application value.

【技术实现步骤摘要】
一种2-芳基-四氢喹啉-4-硼酯类化合物的合成方法
本专利技术属于化学制药和精细化工制备
，涉及一种2-芳基-四氢喹啉-4-硼酯类化合物的合成方法。
技术介绍
喹啉及其衍生物四氢喹啉，是一类重要的结构单元，见于很多人工合成的药物分子和具有生物活性的天然产物。如镇痛消炎药物格拉非宁包含7-氯喹啉结构，见化学式(a)。又如科学家从一种南美洲芸香科植物(Galipeaofficinalis)提取到了多种1,2,3,4-四氢喹啉生物碱，其中一些具有很好的抗疟活性，见化学式(b)。因此，如何方便快捷地构筑这一类结构单元具有重要意义。有机硼化合物在有机合成领域具有广泛应用，可通过与卤代物的Suzuki偶联反应快速高效地合成很多重要的药物中间体，本身也可被氧化后转化成羟基。含四氢喹啉结构的硼酯作为一类官能团化的有机硼化合物，可为药物分子中引入四氢喹啉砌块提供有力帮助。目前，文献报道了较多含四氢喹啉的芳基硼酯或硼酸，即5-/6-/7-/8-硼化合物，常用的合成方法是采用已包含四氢喹啉结构的芳基卤代物为原料。如方程式(1)所示，以5-溴-四氢喹啉与联硼酸频哪醇酯为原料，在金属钯和醋酸钾作用下反应，可获得四氢喹啉-5-硼酯。该反应采用了贵重金属钯催化剂，且一般要加热。(1)又如方程式(2)所示，以6-溴-四氢喹啉为原料，首先在强碱下脱卤，然后与三甲氧基硼反应，最后水解得到四氢喹啉-6-硼酸。该反应为多步骤反应，操作繁琐，且丁基锂试剂需要低温反应，本身也价格昂贵，不适用工业化大量生产。(2)由此可见，含四氢喹啉结构的有机硼化合物的合成方法非常有限，现有方法均以喹啉或其衍生物为原料，喹啉及其衍生物本身需要多步合成。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是：基于
技术介绍
部分指出的四氢喹啉有机硼化合物的重要性和目前合成方法的有限性，本专利技术提供一种新的四氢喹啉-4-硼酯的合成方法，一步构筑四氢喹啉骨架的同时引入硼基团。本专利技术提供的2-芳基-四氢喹啉-4-硼酯的合成方法如下：在氮气保护下，向无水四氢呋喃中加入三氟甲磺酸酮(II)、膦配体、叔丁醇锂，室温下搅拌30分钟得到混合物，接着将3-取代苯基丙烯酸乙酯1、联硼酸频哪醇酯、叔丁醇溶于四氢呋喃后注入到之前的混合物中继续搅拌，薄层色谱跟踪反应，待反应结束后减压蒸馏除去有机溶剂，残留物以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，经硅胶色谱柱分离，得到2-芳基-四氢喹啉-4-硼酯类化合物2。上述反应过程概括为如下反应方程式(3)：(3)3-取代苯基丙烯酸乙酯1结构通式为：其中R1为氢、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、苯基、氰基、CH3CH2OCO-、氟、氯、溴中任一种；R2为氢、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、苯基、氰基、CH3CH2OCO-、氟、氯、溴中任一种；R3为氢、甲基、氟、氯、溴中任一种；芳基Ar具体为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-碘苯基、2-硝基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、2-溴-5-氯苯基、2-溴-5-甲氧基苯基、3,4-二氯苯基、萘-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基中任一种。3-取代苯基丙烯酸乙酯1可以方便地从相应的2-氨基肉桂酸乙酯S1与芳醛S2缩合反应获得，如反应方程式(4)所示，以硫酸镁为脱水剂，在甲苯中加热反应12小时即可(参考文献Ascic,E.；Buchwald,S.L.J.Am.Chem.Soc.2015,137,4666)。其中，2-氨基肉桂酸乙酯S1可根据具体结构参照文献制备或直接购买；芳醛S2大部分市售。(4)合成的2-芳基-四氢喹啉-4-硼酯2的结构通式为：其中R1为氢、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、苯基、氰基、CH3CH2OCO-、氟、氯、溴中任一种；R2为氢、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、苯基、氰基、CH3CH2OCO-、氟、氯、溴中任一种；R3为氢、甲基、氟、氯、溴中任一种；芳基Ar具体为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-碘苯基、2-硝基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、2-溴-5-氯苯基、2-溴-5-甲氧基苯基、3,4-二氯苯基、萘-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基中任一种。膦配体为1,3-双(二苯膦基)丙烷(dppp)、1,4-双(二苯膦基)丁烷(dppb)、三邻甲基苯基膦中任一种。3-取代苯基丙烯酸乙酯1、联硼酸频哪醇酯、三氟甲磺酸酮(II)、膦配体、叔丁醇锂和叔丁醇的摩尔比为1:1.1～1.5:0.1～0.2:0.1～0.2:1.1～1.5:1.1～1.5。反应时间为0.5～1小时。本专利技术方法合成了一种全新结构的2-芳基-四氢喹啉-4-硼酯类化合物，可作为Suzuki偶联反应试剂，可被进一步氧化，如使用过氧化氢将硼基氧化后得到4-羟基-四氢喹啉类化合物，又如脱硼脱氢反应后给出取代喹啉化合物，从而获得一系列结构新颖的包含四氢喹啉或喹啉骨架的化合物，为合成四氢喹啉和喹啉类药物中间体提供了一种方便快捷的高效方法。本专利技术合成的2-芳基-四氢喹啉-4-硼酯类化合物与已知的四氢喹啉硼化合物的区别在于：参与Suzuki偶联反应后四氢喹啉与其他基团链接的位置不同，从而获得不同结构的四氢喹啉偶联产物，而这在药物化学中是非常重要的。本专利技术的有益效果是：以包含亚胺结构的3-取代苯基丙烯酸乙酯类化合物和联硼酸频哪醇酯为原料，以三氟甲磺酸铜为催化剂，使用膦配体，以叔丁醇锂为碱，叔丁醇为质子源，在室温范围内，利用分子内碳硼化反应，一步法高区域选择性且高立体选择性地制得含官能团化四氢喹啉的烷基硼酯。该反应原料制备简单，反应条件温和，反应操作简单，反应时间短，合成的产物进一步丰富了硼试剂的种类，可用于多种化学转化，具有重要的应用价值。具体实施方式现在结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，以下实施例旨在说明本专利技术而不是对本专利技术的进一步限定。本专利技术使用的3-取代苯基丙烯酸乙酯1是参考相关文献制备(参考文献Ascic,E.；Buchwald,S.L.J.Am.Chem.Soc.2015,137,4666-4669)。所用试剂联硼酸频哪醇酯为市场购得后直接使用。溶剂四氢呋喃经过纯化和精制。实施例1取干燥过的10mL封管，称取三氟甲磺酸铜7.2mg(0.02mmol，10mol％)，1,4-双(二苯膦基)丁烷(dppb)10.3mg(0.024mmol，12mol％)和叔丁醇锂17.6mg(0.22mmol，1.1eq)，抽空换氮后，加入干燥过的四氢呋喃1mL，置于室温下搅拌30min，然后将1a(55.9mg，0.2mmol)、联硼酸频哪醇酯(55.6mg，0.22mmol)和叔丁醇(16.3mg，0.22mmol)混合到四氢呋喃(1mL)里，再将其注射到之前的混合物里，放置室温搅拌1小时。然后将其减压蒸馏除去溶剂，残留物以石油醚和乙酸乙酯为洗脱液，经硅胶柱色谱分离纯化，得到64.5mg黄色油状物2a，产率为79％。1HNMR(400MHz,C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2‑芳基‑四氢喹啉‑4‑硼酯类化合物的合成方法，其特征在于，所述的合成方法为：在氮气保护下，向无水四氢呋喃中加入三氟甲磺酸酮(II)、膦配体和叔丁醇锂，室温下搅拌30分钟得到混合物，接着将3‑取代苯基丙烯酸乙酯、联硼酸频哪醇酯和叔丁醇溶于四氢呋喃后注入到之前的混合物中继续搅拌，薄层色谱跟踪反应，待反应结束后减压蒸馏除去有机溶剂，残留物以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，经硅胶色谱柱分离，得到2‑芳基‑四氢喹啉‑4‑硼酯类化合物。

【技术特征摘要】
1.一种2-芳基-四氢喹啉-4-硼酯类化合物的合成方法，其特征在于，所述的合成方法为：在氮气保护下，向无水四氢呋喃中加入三氟甲磺酸酮(II)、膦配体和叔丁醇锂，室温下搅拌30分钟得到混合物，接着将3-取代苯基丙烯酸乙酯、联硼酸频哪醇酯和叔丁醇溶于四氢呋喃后注入到之前的混合物中继续搅拌，薄层色谱跟踪反应，待反应结束后减压蒸馏除去有机溶剂，残留物以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，经硅胶色谱柱分离，得到2-芳基-四氢喹啉-4-硼酯类化合物。2.根据权利要求1所述的2-芳基-四氢喹啉-4-硼酯类化合物的合成方法，其特征在于，所述的3-取代苯基丙烯酸乙酯的结构通式为：其中，R1为氢、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、苯基、氰基、CH3CH2OCO-、氟、氯、溴中的任一种；R2为氢、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、苯基、氰基、CH3CH2OCO-、氟、氯、溴中的任一种；R3为氢、甲基、氟、氯、溴中的任一种；芳基Ar具体为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-碘苯基、2-硝基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、2-溴-5-氯苯基、2-溴-5-甲氧基苯基、3,4-二氯苯基、萘-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基中任一种。3.根据权利要求1所述的2-芳基-四氢喹啉-4-硼酯类化合物的合成方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐华栋，毕亚平，沈美华，王贺敏，周颖，
申请(专利权)人：常州大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32