一种喜树碱衍生物及其在制备抗炎症药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种喜树碱衍生物及其在制备抗炎症药物中的应用，属于药物技术领域。所述的喜树碱衍生物由对10‑羟基喜树碱结构式的9、10、20位上进行结构修饰得到，相较于未修饰的喜树碱，该衍生物的稳定性、水溶性、生物活性进一步提高，生物毒性降低，在急性炎症小鼠模型中显著降低血液中前炎症细胞因子浓度，降低小鼠的死亡率，其体内抗炎症效果显著，为抗炎症药物的研制提供研究基础。

A Camptothecin Derivative and Its Application in the Preparation of Anti-inflammatory Drugs

The invention discloses a camptothecin derivative and its application in the preparation of anti-inflammatory drugs, belonging to the pharmaceutical technology field. The camptothecin derivative is obtained by structural modification on 9, 10 and 20 positions of the 10_hydroxycamptothecin structural formula. Compared with the unmodified camptothecin, the stability, water solubility and biological activity of the derivative are further improved, and the biological toxicity is reduced. The concentration of pro-inflammatory cytokines in blood is significantly reduced in acute inflammation mouse model, and the mortality of mice is reduced in vivo. The anti-inflammatory effect is remarkable, which provides research basis for the development of anti-inflammatory drugs.

【技术实现步骤摘要】
一种喜树碱衍生物及其在制备抗炎症药物中的应用
本专利技术涉及药物
，具体涉及一种新型喜树碱衍生物及其在制备抗炎症药物中的应用。
技术介绍
炎症是免疫系统对病原威胁的正常反应，涉及各种化学信号的产生和免疫细胞的激活，中性粒细胞是最早反应的重要炎症效应细胞之一。炎症对控制细菌等病原体具有重要作用，但是炎症也会对身体自身细胞产生危害，严重炎症可以造成血容量不足，导致器官功能衰竭，危害健康甚至生命。科学家推测，1918-1919年的世界流感大爆发，导致4千万人死亡，之所以如此恐怖是因为当时没有控制严重炎症的手段。过度炎症反应往往是机体免疫系统对感染的过度反应，发生后数小时可导致重要器官严重伤害，但治疗的手段又非常有限，临床上一直缺乏特异性治疗药物。脓毒症是由致病微生物感染引发的全身炎症反应综合征(SIRS)，合并血压降低且经快速液体复苏后血压仍不能恢复正常者称为脓毒性休克(Septicshock)，其中一部分患者发展为多器官功能障碍综合症(MODS)。脓毒症病死率居高不下，每10万人口中约50-300人会发生严重脓毒症，其短期死亡率达20％-25％，当发展为脓毒性休克时其死亡率达50％。整合消灭致病微生物、阻断炎症介质和处理MODS等措施的“集束化”治疗并未显著降低脓毒症患者的病死率。脓毒症的早期治疗关键在于阻断炎症介质的级联反应，糖皮质激素具有抗炎作用，这就使得其被引入脓毒性休克的治疗，但与此同时发生的一些急性并发症如高钠血症、心律失常、高血糖、消化道出血等使得糖皮质激素在严重脓毒症及脓毒性休克中的应用一直饱受争议。因此诸多的临床研究对糖皮质激素疗效的评价褒贬不一，糖皮质激素是否有利于脓毒症的转归一直饱受争议。喜树碱具有控制过度炎症的作用，在多种动物模型中表现出良好的治疗效果，有望成为治疗脓毒症的药物。喜树碱是一种植物抗癌药物，从中国中南、西南分布的喜树中提取得到。喜树碱发挥抗癌作用的分子基础是阻断拓扑异构酶I型(topoisomeraseI)。在闭环状双链DNA的拓扑学转变中，要暂时将DNA的一个链或两个链切断，根据异构体化的方式而分为二个型，切断一个链而改变拓扑结构的称为拓扑异构酶Ⅰ型，通过切断二个链来进行的称为拓扑异构酶Ⅱ型(topoisomeraseII)。研究显示，拓扑异构酶Ⅰ型是协助免疫系统对病原体发动攻击的关键分子。因此，喜树碱有望成为一种挽救导致数百万患者死亡的潜在药物。此外，现有的喜树碱衍生物存在水溶解性、稳定性较差，难以成药的问题，限制了其应用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新型的喜树碱衍生物，以解决现有的喜树碱衍生物稳定性差、水溶解性差等问题。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术通过在喜树碱的9、10、20位上进行结构修饰，得到新型的喜树碱衍生物，其结构式如式(Ⅰ)所示，其中，R1选自H或HOOC-(CH2)2-CO-NH-CH2-CO-；R2取代基团选自H、(CH3)2-CH-、CH3-(CH2)3-、(CH3)2-CH-CH2-或吡啶基。与未修饰的喜树碱相比，本专利技术提供的喜树碱衍生物在保持稳定性的前提下，其生物活性提高，水溶性增加，毒性降低。作为优选，所述的喜树碱衍生物结构式选自式(Ⅱ)-(Ⅷ)：所述喜树碱衍生物还可以为由上述结构式所述的化合物经化学修饰得到的药学上可接受的酯、醚、盐、酰胺类衍生物。作为优选，R1为HOOC-(CH2)2-CO-NH-CH2-CO-时，喜树碱衍生物还包括其药学上可接受的盐、酯、酰胺。喜树碱衍生物药学上可接受的盐为其钠、钾、钙、铁、锌盐，或乙酸、2,2-二氯乙酸、已二酸、藻酸、抗坏血酸(如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑-磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟乙基磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、葡萄糖醛酸(如D-葡萄糖醛酸)、谷氨酸(如L-谷氨酸)、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙磺酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲基磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、p-甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸，以及酰化氨基酸盐。喜树碱衍生物药学上可接受的酯为其C1～C6的链酯。喜树碱衍生物药学上可接受的酰胺为其与药学上可接受的胺形成的酰胺。本专利技术还提供了所述的喜树碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)在10-羟基喜树碱的醋酸溶液中加入硝酸溶液，室温下反应过夜，过滤取固体过滤物，分离获得化合物A；(2)将化合物A与含有Pd/C的甲醇悬浊液在氢气气体环境下搅拌，待反应完全后，将溶剂移除，剩余物溶于四氢呋喃溶剂，分别加入甲醛、异丁醛、正戊醛、异戊醛、2-吡啶甲醛，搅拌反应，再加入二氯二氰基苯醌(DDQ)混合，继续反应，待反应完全后，将溶剂移除，剩余物经分离获得化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5，其结构式如(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)；(3)将化合物1或化合物2、Sc(OTf)3与4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶于二氯甲烷溶剂中，搅拌后加入Boc-甘氨酸，搅拌后加入N,N'-二环己基碳酰亚胺(DCC)，搅拌过夜，利用硅藻土过滤，从滤液中分离获得化合物B或化合物C；将化合物B或化合物C溶于二氯甲烷，再加入TFA，搅拌后移除反应溶剂，剩余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，然后加入丁二酸酐和4-甲基吡啶，混合搅拌过夜，移除反应溶剂，剩余物经分离获得化合物6或化合物7，其结构式如(Ⅶ)或(Ⅷ)。本专利技术还提供了所述的喜树碱衍生物在制备抗炎症药物中的应用。研究表明，本专利技术提供的喜树碱衍生物在小鼠急性炎症模型中表现出优良的体内活性，可以显著降低脓毒症小鼠血液中的IL-6和TNF-α浓度，显著降低小鼠死亡率。所述的炎症为细菌或病毒引起的急性炎症，包括但不限于，如败血症、脓毒症、关节炎、肺炎、肠炎。本专利技术还提供了一种抗炎症药物组合物，包括有效剂量的所述的喜树碱衍生物。所述有效剂量是指使被治疗的对象症状好转的充分剂量，所述好转是指在治疗中降低或减轻患病状态所带来的负面效应。作为优选，药物组合物还包括药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。作为优选，所述抗炎症药物组合物的剂型为口服给药的片剂、含片、颗粒、粉末、乳液、胶囊剂、糖浆。本专利技术具备的有益效果：本专利技术通过对10-羟基喜树碱结构式的9、10、20位上进行结构修饰，获得新型喜树碱衍生物，相较于未修饰的喜树碱，该衍生物的稳定性、水溶性、生物活性进一步提高，生物毒性降低，在急性炎症小鼠模型中显著降低血液中前炎症细胞因子浓度，降低小鼠的死亡率，其体内抗炎症效果显著，为抗炎症药物的研制提供研究基础。附图说明图1是化合物1的核磁氢谱。图2是化合物1的碳谱。图3是化合物2的核磁氢谱。图4是化合物2的碳谱。图5是化合物3的核磁氢谱。图6是本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.喜树碱衍生物，其特征在于，其结构式如式(Ⅰ)所示，

【技术特征摘要】
1.喜树碱衍生物，其特征在于，其结构式如式(Ⅰ)所示，其中，R1选自H或HOOC-(CH2)2-CO-NH-CH2-CO-；R2取代基团选自H、(CH3)2-CH-、CH3-(CH2)3-、(CH3)2-CH-CH2-或吡啶基。2.如权利要求1所述的喜树碱衍生物，其特征在于，其结构式选自式(Ⅱ)-(Ⅷ)：3.如权利要求2所述的喜树碱衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)在10-羟基喜树碱的醋酸溶液中加入硝酸溶液，室温下反应过夜，过滤取固体过滤物，分离获得化合物A；(2)将化合物A与含有Pd/C的甲醇悬浊液在氢气气体环境下搅拌，待反应完全后，将溶剂移除，剩余物溶于四氢呋喃溶剂，分别加入甲醛、异丁醛、正戊醛、异戊醛、2-吡啶甲醛，搅拌反应，再加入二氯二氰基苯醌混合，继续反应，待反应完全后，将溶剂移除，剩余物经分离获得化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5，其结构式如(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)；(3)将...

【专利技术属性】
技术研发人员：侯廷军，余惠东，潘培辰，李丹，王绪文，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33