一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术提供一种钠‑葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，该抑制剂三叶苷，其具体结构如下式所示，三叶苷与SGLT2蛋白之间存在相互作用，其与SGLT2的ASn75和Tyr290位点有氢键连接，因此，三叶苷能够与显著抑制葡萄糖重吸收，降低实验对象的整体血糖水平，同时，还能有效改善对实验对象的胰岛素抵抗。

A sodium-glucose synergistic transporter 2 inhibitor and its application

The present invention provides a sodium-glucose synergistic transporter 2 inhibitor, Trifolium glycoside, whose specific structure is shown as follows: there is interaction between Trifolium glycoside and SGLT2 protein, and it has hydrogen bond with ASn75 and Tyr290 sites of SGLT2. Therefore, Trifolium glycoside can significantly inhibit glucose reabsorption, reduce the overall blood sugar level of experimental subjects, and is also effective. Improve insulin resistance in experimental subjects.

【技术实现步骤摘要】
一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂及其应用
本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂及其应用。
技术介绍
糖尿病是一种常见的代谢性疾病。据国际糖尿病协会预测，至2025年，全球糖尿病数量将增加至3亿，其中超过90％为2型糖尿病，且传统降糖药物的不良反应、药物之间相互作用以及糖尿病并发症，都影响着糖尿病治疗的效果。近年来，钠-葡萄糖协同转运体((sodium-glucosecotransporter)抑制剂类新型降糖药物受到广泛关注。现代研究发现，与血糖调节相关的器官除早期认定的胰腺(胰岛β细胞)、肝脏、骨骼肌外，还包括肠道、大脑、脂肪组织和肾脏，且肾脏在维持人体血糖平衡的过程中起着关键的调节作用。其中，分布于肾近曲小管的S1段的钠-葡萄糖协同转运体2(sodium-glucosecotransporter2，SGLT2)以钠-葡萄糖1:1的比率转运D-葡萄糖，完成肾小管内90％葡萄糖的重吸收。因此，选择性抑制SGLT2的活性，可以特异性地减少肾脏对葡萄糖的重吸收，排除过量的葡萄糖，成为治疗2型糖尿病的新靶点。近年来，已有数个SGLT-2抑制剂上市或进入临床研究，如施贵宝公司研发的Dapagliflozin，强生公司研发的Canagliflozin，礼来和勃林格公司研发的Empagliflozin，辉瑞和默克公司研发的Ertugliflozin等。临床研究数据表明，这一类药物可显著降低空腹和餐后的血糖水平，长期用药可以减少葡萄糖毒性(BakrisG.L.,FonsecaV.A.,SharmaK.WrightE.M.Renalsodium-glucosetransport：roleindiabetesandPotentialclinicalimplications[J].KidneyInf.,2009,75:1272-1277.)。SGLT2抑制剂与目前其他治疗糖尿病的方法相比，发生低血糖的风险较低，而且不影响反调节激素(ChaoE.C.,HenryR.R.SGLT2inhibition-anovelstrategyfordiabetestreatment[J].Nat.Rev.DrugDiseovery.2010,9:551-559)。它通过尿液将葡萄糖排出体外，有利于体重的减少；有利于钠离子的排出，这对改善高血压是很有利的。而且这一类药物具有普遍安全和良好的耐受性等特点(张文斌,龚念,王永祥.肾脏SGLT2抑制剂:一种新型口服降糖药物[J].生物科学进展,2010,41(6):453-456)。SGLT2抑制剂还可以与其他抗糖尿病药物联合使用，对糖尿病的治疗起到辅助和协同的作用。进一步研究开发更为有效的新型SGLT2抑制剂具有很好的前景和市场需求。
技术实现思路
本专利技术提供一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，该抑制剂三叶苷，其具体结构为：上述三叶苷、其药学上可接受的衍生物或其异构体在制备钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂中的应用属于本专利技术的保护的范围。三叶苷、其药学上可接受的衍生物或其异构体在制备用于治疗或者延缓下列疾病的发展或发作的药物中的用途，其中所述疾病选自糖尿病、糖尿病并发症或动脉粥样硬化。三叶苷、其药学上可接受的衍生物或其异构体在制备用于治疗或者改善胰岛素抗性和糖尿病的发展或发生的药物中的用途。本专利技术的有益效果在于：本专利技术提供的钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂与SGLT2蛋白之间存在相互作用，三叶苷与SGLT2的ASn75和Tyr290位点有氢键连接，具体如图1所示；因此，三叶苷能够与显著抑制葡萄糖重吸收，降低实验对象的整体血糖水平；随后，研究者还发现，三叶苷还能有效改善对实验对象的胰岛素抵抗。附图说明图1是三叶苷与SGLT2分子对接的结构图；图2是三叶苷对C57BL6小鼠葡萄糖吸收的影响，其中，C57-C:对照组，C57-T：10mg/kg三叶苷组；图3是三叶苷对ob/ob小鼠空腹血糖的影响；图4是三叶苷对ob/ob小鼠葡萄糖耐量的影响，其中，C57-C:对照组，C57-T：10mg/kg三叶苷组。具体实施方式以下结合附图和实施例对本专利技术进行进一步的说明。实施例1三叶苷与SGLT2蛋白间的相互作用利用分子对接模拟软件Autodock和SGLT2蛋白结构数据设置与三叶苷的对接条件，具体包括：假定三叶苷与SGLT2有相互作用，一方面亲水性较强糖基部分与口袋朝外的氨基酸残基形成较稳定的氢键，另外一方面是三叶苷需与口袋较深的疏水部分存在π-π相互作用，特别需要注意的是SGLT2的ASn75和Tyr290位点是其活性的关键位点，因此判定三叶苷是否是SGLT2抑制剂的关键是看三叶苷与这两个位点之间是否有相互作用。分子对接结果证实，三叶苷与SGLT2存在相互作用，且与SGLT2的Glu88和Tyr263位点均有氢键连接，具体的对接结果如图1所示。实施例2三叶苷对实验动物葡萄糖重吸收的影响具体实验步骤如下：(1)选择6只10周龄C57BL6小鼠，分为两组、每组3只；(2)一组为按2g/kg灌胃葡萄糖，另外一组同时灌胃2g/kg葡萄糖和10mg/kg的三叶苷；(2)分别于0、15、30、60和120分钟尾静脉取血，用强生血糖仪测定血糖的含量。实验结果如图2所示，参见图2，相比于对照组，同时给了三叶苷的实验动物血糖水平明显降低，说明三叶苷课抑制葡萄糖的吸收。实施例3三叶苷对胰岛素抵抗的糖尿病小鼠血糖和耐糖量的影响具体实验步骤如下：(1)选择12只10-12周龄ob/ob小鼠，分为两组，一组为对照组，另外一组每日灌胃给予10mg/kg三叶苷，连续给药4周，实验以同月龄C57BL6小鼠为对照。(2)4周后，将小鼠饥饿12小时，分别测定各组小鼠的空腹血糖水平；(3)同时，按2g/kg灌胃葡萄糖，分别于0、15、30、60和120分钟尾静脉取血，用强生血糖仪测定血糖的含量，考察三叶苷灌胃给药后，各组动物葡萄糖耐量的变化，明确三叶苷是否影响糖尿病小鼠胰岛素抵抗。实验结果如图3和图4，参见图3可知，连续给药4周后，三叶苷可以明显降低ob/ob小鼠的空腹血糖水平；参见图4可知，三叶苷给药组在各个时间点的血糖都有明显下降，且曲线下面积显著减少，三叶苷可改善糖尿病小鼠的胰岛素抵抗。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种钠‑葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，该抑制剂为三叶苷，其具体结构为：

【技术特征摘要】
1.一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，该抑制剂为三叶苷，其具体结构为：2.权利要求1所述抑制剂、其药学上可接受的衍生物或其异构体在制备钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂中的应用。3.权利要求1所述抑制剂、其药学上可接受的衍生物或其异构...

【专利技术属性】
技术研发人员：殷菲，刘建辉，刘敏，王路静，李心淦，吴玉翠，
申请(专利权)人：重庆理工大学，
类型：发明
国别省市：重庆,50