成纤维细胞生长因子21在急性肝损伤回肠粘膜损伤中的应用制造技术

技术编号:20553998 阅读:133 留言:0更新日期:2019-03-14 01:50
本发明专利技术提供了成纤维细胞生长因子21在制备治疗急性肝损伤下肠粘膜损伤药物中的用途。FGF21治疗急性肝损伤下的肠粘膜损伤时,不仅修复损伤的肠粘膜,减少肠道中微生物菌群对肝损伤的进一步加重,起到了控制急性肝损伤加重的作用;另外,由于FGF21对肝损伤中的肝脏细胞具有治疗作用,还可以修复肝损伤。使用FGF21可以对急性肝损伤下的肠粘膜损伤和肝损伤同时起到治疗作用。

Application of fibroblast growth factor 21 in acute liver injury and ileal mucosal injury

The invention provides the application of fibroblast growth factor 21 in preparing medicine for acute liver injury and lower intestinal mucosal injury. In the treatment of acute liver injury, fibroblast growth factor 21 can not only repair the damaged intestinal mucosa and reduce the further aggravation of intestinal microflora, but also control the aggravation of acute liver injury. In addition, fibroblast growth factor 21 has therapeutic effect on liver cells in liver injury and can also repair liver injury. Fibroblast growth factor 21 can be used to treat both intestinal mucosal injury and liver injury in acute liver injury.

【技术实现步骤摘要】
成纤维细胞生长因子21在急性肝损伤回肠粘膜损伤中的应用
本专利技术涉及成纤维细胞生长因子21(FGF21)的医药新用途,特别涉及FGF21用于治疗急性肝损伤回肠粘膜损伤的新应用,属于生物医药

技术介绍
急性肝损伤是一种临床综合征,表现为突然出现明显的肝细胞损害并迅速恶化,导致肝性脑病和凝血功能障碍,病死率极高。临床上造成急性肝损伤的原因有多种,主要有病毒感染、服药不当、食物添加剂、乙醇摄入过量、误服有毒食物、放射线损伤等。近年来,随着生活品质的提高,服用中草药进行保健、对野味食物的追求以及随意加大临床用药量的人群逐渐增多,使得急性肝损伤的发病率逐步增加。机体(人体和动物体)的肠道内含有数量庞大的微生物菌群,肠道菌落也可以看为机体的一个细菌器官,在正常情况下,肠道菌群保持一种动态的平衡状态并且与宿主相互作用,深深影响宿主对抗感染的能力。然而,在许多疾病中,例如肝病、出血性休克、重度烧伤、骨折以及多器官衰竭,肠道菌群的平衡往往被打破,使得肠道菌群成分发生改变,成为机体感染的源头,产生严重的临床症状。在各种临床疾病中,特别是肝病中,由于肠-肝轴的存在,通过胆汁分泌和肝脏血流的变化,使得肠道菌群的结构和组成发生变化。研究发现,大肠杆菌可以在不损伤肠道上皮细胞的情况下扩大结肠的渗透性。在急性肝损伤中,机体的细胞免疫和体液免疫功能失调,炎性因子和应激激素大量释放,同时肠道粘膜屏障受损,肠道菌群极易发生细菌异位,加重肝损伤,甚至导致多器官功能障碍或全身炎症反应的发生。因此,在治疗肝病特别是急性肝损伤中,肠道粘膜修复或肠道菌落的控制对治疗肝病的作用往往不可忽略。目前临床上治疗急性肝损伤时需要积极控制感染,以防止感染扩散加重病情;并联用其他药物加以治疗和控制。然而,抗感染药物由于具有不同的抗菌谱,以及细菌耐药性,可能对于某些患者并不适用;并且,抗感染药物仅仅控制菌落的繁殖,但对于修复肠道粘膜损伤并无作用,对肝损伤也并无治疗作用。成纤维细胞生长因子21(FGF21)是一种特异性作用于肝脏、胰岛和脂肪组织的新型代谢调控因子。FGF21具有降低机体血糖血脂、改善胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞等多种糖脂代谢调控的功能。FGF21也是一种内源性调控因子,可以和细胞表面的生长因子受体结合,激活酪氨酸激酶,从而导致下游信号活化,启动一系列功能变化。FGF21是目前的研究热点,有多种作用还待开发;而研究和开发FGF21新的临床作用是科研人员永远的追求。针对上述技术问题,本专利技术人在现有技术的基础上进行改进,研究出了一种成纤维细胞生长因子21在制备治疗急性肝损伤回肠粘膜损伤药物中的新用途。
技术实现思路
为了解决上述问题,本专利技术人进行了锐意研究,结果发现:FGF21治疗急性肝损伤下的肠粘膜损伤时,不仅修复损伤的肠粘膜,减少肠道中微生物菌群对肝损伤的进一步加重,起到了控制急性肝损伤加重的作用;另外,由于FGF21对肝损伤中的肝脏细胞具有治疗作用,还可以修复肝损伤。使用FGF21可以对急性肝损伤下的肠粘膜损伤和肝损伤同时起到治疗作用,从而完成了本专利技术。本专利技术的目的在于提供以下方面:本专利技术提供了一种治疗急性肝损伤的药物组合物,所述组合物包含有成纤维细胞生长因子21。所述急性肝损伤时伴有肠粘膜损伤,优选急性肝损伤时伴有回肠粘膜损伤。所述成纤维细胞生长因子21单独使用,或作为活性成分与其他辅料共同使用。所述成纤维细胞生长因子21以溶于或分散于溶剂的溶液形式使用;所述药物组合物为粉针剂或注射溶液剂;成纤维细胞生长因子21的剂量为0-0.5mg/kg,优选为0.01-0.35mg/ml,更优选为0.01-0.3mg/ml。成纤维细胞生长因子21作为活性成分与辅料溶解/混悬于溶剂中;所述辅料优选渗透压调节剂、pH调节剂、冻干保护剂、络合剂和抗氧化剂中的一种或多种;成纤维细胞生长因子21与辅料的用量为0.1%-30%,优选为0.1%-25%,更优选为0.1%-20%,以重量计。本专利技术提供了一种成纤维细胞生长因子21(FGF21)或药物组合物在制备治疗急性肝损伤药物中的用途;其中,成纤维细胞生长因子21在治疗急性肝损伤时提高肝脏中SIRT1的表达;进一步地,成纤维细胞生长因子21在制备治疗急性肝损伤下肠粘膜损伤药物中的用途;特别是成纤维细胞生长因子21在制备治疗急性肝损伤回肠粘膜损伤药物中的用途。根据本专利技术提供的成纤维细胞生长因子21,具有以下有益效果:成纤维细胞生长因子21或药物组合物可以用于治疗急性肝损伤;(2)成纤维细胞生长因子21或药物组合物可以用于治疗急性肝损伤时的回肠粘膜损伤;(3)成纤维细胞生长因子21或药物组合物没有促进细胞增殖的能力,也不会拮抗FGF家族的其他成员的功能,使用安全性非常高。附图说明图1示出实验例1中小鼠肝脏的苏木精-伊红染色图:A为空白控制组;B为模型组;C为FGF21低剂量组;D为FGF21中剂量组;E为FGF21高剂量组;F为甘草酸二铵阳性对照组;图2示出实验例2中小鼠回肠粘膜的苏木精-伊红染色图:A为空白控制组;B为模型组;C为FGF21低剂量组;D为FGF21中剂量组;E为FGF21高剂量组;F为甘草酸二铵阳性对照组;图3示出实验例3中小鼠回肠粘膜的透射电镜图:A为空白控制组;B为模型组;C为FGF21低剂量组;D为FGF21中剂量组;E为FGF21高剂量组;F为甘草酸二铵阳性对照组;图4中A示出实验例4中小鼠血清中FGF21含量的变化;B中示出实验例4中western-blot方法测定的FGF21和自噬因子的变化;图5中示出实验例5中western-blot方法测定的小鼠肝脏的SIRT1和FGF21的表达结果图。具体实施方式下面通过对本专利技术进行详细说明,本专利技术的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚、明确。在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。尽管在附图中示出了实施例的各种方面,但是除非特别指出,不必按比例绘制附图。以下详述本专利技术。FGF21是一种内分泌型成纤维细胞生长因子,具有抗氧化应激、抗炎、改善能量代谢、抑制心肌凋亡等心血管保护作用。本专利技术中,通过对FGF21的体内体外研究发现,FGF21对于肝损伤特别是急性肝损伤中肝细胞具有治疗作用,降低肝细胞中炎细胞浸润,减少肝细胞空泡变性和/或坏死;当使用FGF21治疗急性肝损伤时,可以提高肝脏中SIRT1(沉默信息调节因子1)的表达,并且,SIRT1的表达随FGF21剂量的增加而增大。Sirt1(沉默信息调节蛋白1)属于(烟碱腺嘌呤二核苷酸)依赖性的Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶,是一种多重功能蛋白质,研究表明Sirt1可以使NF-κB(RelA/p65)的310位上的赖氨酸残基脱乙酰化从而抑制NF-κB的转录活性,减少其下游基因的表达促进细胞的凋亡,其中,NF-κB是一种转录因子,在编码细胞因子和与炎症、细胞增殖、凋亡、血管生成和转移等相关蛋白质的基因表达中起着关键的调节作用。研究表明,NF-κB信号通路是炎性反应与急性肝损伤联系的重要通路之一,它的激活可导致下游炎症因子的释放,诱导产生白细胞介素-1(IL-1)、IL-6及肿瘤坏死因子-α(TNF-α),这使得炎症因子大面积浸本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.治疗急性肝损伤的药物组合物,所述组合物包含有成纤维细胞生长因子21。

【技术特征摘要】
1.治疗急性肝损伤的药物组合物,所述组合物包含有成纤维细胞生长因子21。2.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述急性肝损伤时伴有肠粘膜损伤,优选急性肝损伤时伴有回肠粘膜损伤。3.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述成纤维细胞生长因子21单独使用,或作为活性成分与其他辅料共同使用。4.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述成纤维细胞生长因子21以溶于或分散于溶剂的溶液形式使用;所述药物组合物为粉针剂或注射溶液剂;成纤维细胞生长因子21的剂量为0-0.5mg/kg,优选为0.01-0.35mg/ml,更优选为0.01-0.3mg/ml。5.根据权利要求3所述的组合物,其特征在于,成纤维细胞生长因子21作...

【专利技术属性】
技术研发人员:龚方华陈琼珍李校堃
申请(专利权)人:温州医科大学
类型:发明
国别省市:浙江,33

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