NF-κB抑制剂在制备抗肺癌药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种NF‑κB抑制剂在制备抗肺癌药物中的应用，包括用于治疗肺癌的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的活性成分和药用辅料，所述活性成分至少含有化合物6d、化合物7d和化合物13d三种NF‑κB抑制剂中的其中一种，通过抑制NF‑κB通路诱导细胞凋亡及焦亡治疗肺癌。通过对EF24骨架上的N基团进行修饰，发现了多个高效的NF‑κB抑制剂，其中活性化合物13d的毒性明显低于EF24。通过对活性化合物13d的抗肺癌机制进行研究，发现活性化合物13d能通过抑制NF‑κB信号通路诱导细胞凋亡及焦亡达到很好的抗肺癌作用，NF‑κB抑制剂13d有望成为高效低毒的抗肺癌靶向治疗药物。

Application of NF-kappa B inhibitor in preparation of anti-lung cancer drugs

The invention discloses the application of a NF_kappa B inhibitor in the preparation of anti-lung cancer drugs, including a pharmaceutical composition for the treatment of lung cancer, which contains an effective amount of active ingredients and pharmaceutical excipients, and the active ingredients contain at least one of three kinds of NF_kappa B inhibitors, compound 6d, compound 7d and compound 13d, and induce fineness by inhibiting the NF_kappa B pathway. Cell apoptosis and Jiaozuo in the treatment of lung cancer. By modifying the N group on the framework of EF24, several highly effective inhibitors of NF kappa B were found. The toxicity of active compound 13D was significantly lower than that of EF24. The anti-lung cancer mechanism of active compound 13D was studied. It was found that active compound 13D could induce apoptosis and coke death by inhibiting the signal pathway of NF kappa B. The inhibitor 13D of NF kappa B is expected to be a highly effective and low toxic targeted anti-lung cancer drug.

【技术实现步骤摘要】
NF-κB抑制剂在制备抗肺癌药物中的应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种NF-κB抑制剂在制备抗肺癌药物中的应用。
技术介绍
靶向药物由于能部分克服化疗药物的缺陷，具有高效低毒的治疗优势，成为目前抗肿瘤研究的热点。NF-κB信号通路被报道能在肺癌细胞中持续激活，异常激活的NF-κB通路参与肺癌的发生发展。NF-κB有望成为肺癌治疗的有效靶点。EF24是目前用于抗肿瘤研究的“明星药物”。EF24也被报道能抑制NF-κB激活，诱导细胞凋亡从而发挥抗肿瘤作用。但EF24具有较大的毒性，这可能是EF24临床发展受限的因素之一。因此，寻找高效低毒的NF-κB抑制剂具有重要的研究价值。
技术实现思路
针对现有技术存在的不足，本专利技术的目的在于提供一种NF-κB抑制剂在制备抗肺癌药物的应用，通过抑制NF-κB信号通路诱导细胞凋亡及焦亡达到很好的抗肺癌作用，且高效低毒。为实现上述目的，本专利技术提供了如下技术方案：一种NF-κB抑制剂在制备抗肺癌药物中的应用，包括用于治疗肺癌的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的活性成分和药用辅料，所述活性成分至少含有化合物6d、化合物7d和化合物13d三种NF-κB抑制剂中的其中一种，通过抑制NF-κB通路诱导细胞凋亡及焦亡治疗肺癌；三种NF-κB抑制剂的结构如下式所示：其中，化合物6d的分子式为C28H21F2NO2；化学名称为：1-cinnamoyl-3,5-bis((E)-2-fluorobenzylidene)piperidin-4-one；其中，化合物7d的分子式为C26H21F2NO；化学名称为：1-benzyl-3,5-bis((E)-2-fluorobenzylidene)piperidin-4-one；其中，化合物13d的分子式为C20H17F2NO；化学名称为：3,5-bis((E)-2-fluorobenzylidene)-1-methylpiperidin-4-one。所述药用辅料包括稀释剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和着色剂；各药用辅料具体如下：稀释剂：淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素或磷酸钙；润湿剂：蒸馏水或乙醇；粘合剂：淀粉浆、纤维素衍生物、聚维酮、明胶、聚乙二醇或海藻酸钠溶液；崩解剂：干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羌丙基纤维素或泡腾崩解剂；润滑剂：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类或十二烷基硫酸钠；着色剂：二氧化钛、日落黄、亚甲蓝或药用氧化铁红。所述药物组合物的活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成颗粒剂、注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释、缓释剂或纳米制剂。所述化合物13d对肺癌细胞株H460、A549及H1975肺癌细胞株均具有体外抑制活性，且对正常细胞株HL7702表现出低于EF24的体外抑制活性；化合物13d的毒性低于EF24。所述化合物13d具备浓度依赖及时间依赖性的抑制细胞活性。所述药物组合物的活性成分同时含有所述化合物6d、化合物7d和化合物13d三种NF-κB抑制剂中的任何一种或多种。本专利技术的优点是：通过对EF24骨架上的N基团进行修饰，从大量的化合物中获得了特定的化合物，发现了多个高效的NF-κB抑制剂，其中活性化合物13d的毒性明显低于EF24。此外，通过对活性化合物13d的抗肺癌机制进行研究，发现活性化合物13d能通过抑制NF-κB信号通路诱导细胞凋亡及焦亡达到很好的抗肺癌作用，NF-κB抑制剂13d有望成为高效低毒的抗肺癌靶向治疗药物。下面结合说明书附图和具体实施例对本专利技术作进一步说明。附图说明图1为本专利技术实施例NF-κB抑制剂的合成示意图；图2为本专利技术实施例活性化合物筛选的实验示意图；图3为本专利技术实施例化合物13d抗肿瘤活性和毒性的实验示意图；图4为本专利技术实施例化合物13d诱导细胞周期停滞，细胞凋亡和细胞焦亡的实验示意图；图5为本专利技术实施例化合物13d通过抑制NF-κB信号通路诱导细胞凋亡和细胞焦亡的实验示意图；图6为本专利技术实施例化合物13d体内抗肺癌活性的实验示意图；图7为本专利技术实施例化合物13d抗肿瘤机制的示意图。具体实施方式参见图1至图7，本专利技术公开的一种NF-κB抑制剂在制备抗肺癌药物中的应用，提供一种用于治疗肺癌的药物组合物，其含有治疗有效量的作为活性成分的所述的NF-κB抑制剂中的任何一种或多种或其可药用盐及其药用辅料。从多种NF-κB抑制剂中筛选出了高效低毒的活性化合物。研究了活性化合物发挥抗肺癌作用的分子机制。活性化合物能抑制NF-κB通路诱导细胞凋亡和焦亡发挥抗肺癌作用。具体而言，本专利技术设计合成三种NF-κB抑制剂(化合物6d、化合物7d、化合物13d)，及其它对照化合物结构如下：其中，化合物1d的分子式为C25H25F2NO2，化学名称为：1-(2,2-dimethylbutanoyl)-3,5-bis((E)-2-fluorobenzylidene)piperidin-4-one。化合物2d的分子式为C23H19F2NO2，化学名称为：1-(cyclopropanecarbonyl)-3,5-bis((E)-2-fluorobenzylidene)piperidin-4-one。化合物3d的分子式为C24H21F2NO2，化学名称为：3,5-bis((E)-2-fluorobenzylidene)-1-(3-methylbut-2-enoyl)piperidin-4-one。化合物4d的分子式为C22H19F2NO，化学名称为：1-cyclopropyl-3,5-bis((E)-2-fluorobenzylidene)piperidin-4-one。化合物5d的分子式为C22H18BrF2NO2，化学名称为：1-(3-bromopropanoyl)-3,5-bis((E)-2-fluorobenzylidene)piperidin-4-one。化合物6d的分子式为C28H21F2NO2，化学名称为：1-cinnamoyl-3,5-bis((E)-2-fluorobenzylidene)piperidin-4-one。化合物7d的分子式为C26H21F2NO，化学名称为：1-benzyl-3,5-bis((E)-2-fluorobenzylidene)piperidin-4-one。化合物8d的分子式为C24H23F2NO2，化学名称为：3,5-bis((E)-2-fluorobenzylidene)-1-pivaloylpiperidin-4-one(8d)。化合物9d的分子式为C23H19F2NO2，化学名称为：1-((E)-but-2-enoyl)-3,5-bis((E)-2-fluorobenzylidene)piperidin-4-one(9d)。化合物10d的分子式为C23H21F2NO2，化学名称为：1-butyryl-3,5-bis((E)-2-fluorobenzylidene)piperidin-4-one。化合物11d的分子式为C23H21F2NO2，化学名称为：1-butyryl-3,5-bis((E)-2-fluorobenzylidene)piperidin-4-one。化合物12d的分子式为C21本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种NF‑κB抑制剂在制备抗肺癌药物中的应用，包括用于治疗肺癌的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物含有治疗有效量的活性成分和药用辅料，所述活性成分至少含有化合物6d、化合物7d和化合物13d三种NF‑κB抑制剂中的其中一种，通过抑制NF‑κB通路诱导细胞凋亡及焦亡治疗肺癌；三种NF‑κB抑制剂的结构如下式所示：

【技术特征摘要】
1.一种NF-κB抑制剂在制备抗肺癌药物中的应用，包括用于治疗肺癌的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物含有治疗有效量的活性成分和药用辅料，所述活性成分至少含有化合物6d、化合物7d和化合物13d三种NF-κB抑制剂中的其中一种，通过抑制NF-κB通路诱导细胞凋亡及焦亡治疗肺癌；三种NF-κB抑制剂的结构如下式所示：其中，化合物6d的分子式为C28H21F2NO2；化学名称为：1-cinnamoyl-3,5-bis((E)-2-fluorobenzylidene)piperidin-4-one；其中，化合物7d的分子式为C26H21F2NO；化学名称为：1-benzyl-3,5-bis((E)-2-fluorobenzylidene)piperidin-4-one；其中，化合物13d的分子式为C20H17F2NO；化学名称为：3,5-bis((E)-2-fluorobenzylidene)-1-methylpiperidin-4-one。2.根据权利要求1所述的一种NF-κB抑制剂在制备抗肺癌药物中的应用，其特征在于：所述药用辅料包括稀释剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和着色剂；各药用辅料具体如下：稀释剂：淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素或磷酸钙；润湿剂：...

【专利技术属性】
技术研发人员：李物兰，陈丽坪，吴建章，冯雨傲，郑智伟，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33