卢非酰胺的连续化合成方法技术

技术编号:20538343 阅读:50 留言:0更新日期:2019-03-09 09:36
本发明专利技术提供了一种卢非酰胺的连续化合成方法。该连续化合成方法包括:在缚酸剂的存在下,将1,2,3‑三氮唑‑4‑羧酸甲酯与2,6‑二氟苄氯连续地输入第一连续化反应装置中进行连续化缩合反应,得到连续化缩合产物,并将连续化缩合产物连续排出;将连续化缩合产物与氨气或含氨溶液连续地输入第二连续化反应装置中进行氨解反应,得到卢非酰胺,并将卢非酰胺连续排出。采用连续化合成方法不仅避免了常规路线中的环合步骤产生异构体,简化了终产品的纯化步骤,还降低了工艺成本,并有效缩短反应路线;同时相比于批次设备,上述合成反应在连续化合成装置中进行,由于反应体系小,热交换速度更高,从而使得反应的条件更加剧烈,但更加安全。

Continuous synthesis of rufiramide

The invention provides a continuous synthesis method of lufenamide. The continuous synthesis method includes: continuous condensation reaction of methyl 1,2,3 triazole_4 carboxylate and 2,6 difluorobenzyl chloride in the presence of acid binding agent, continuous condensation products are obtained, and continuous condensation products are discharged; continuous condensation products and ammonia gas or ammonia-containing solution are continuously fed into the second continuous condensation reaction device. Lufenamide was obtained by ammonolysis reaction in the unit, and the lufenamide was continuously discharged. The continuous synthesis method not only avoids the isomers generated by the cyclization step in the conventional route, simplifies the purification step of the final product, but also reduces the process cost and shortens the reaction route effectively. At the same time, compared with batch equipment, the above synthesis reaction is carried out in the continuous synthesis device. Because the reaction system is small and the heat exchange rate is higher, the reaction conditions are more favorable. Vigorous, but safer.

【技术实现步骤摘要】
卢非酰胺的连续化合成方法
本专利技术涉及药物合成领域,具体而言,涉及一种卢非酰胺的连续化合成方法。
技术介绍
卢非酰胺(商品名为Banzel)是瑞士诺华公司开发的用于癫痫辅助治疗的药物,2008年11月在美国上市。它是一种三唑类的衍生物,其化学结构与目前已经上市的抗癫痫药物不同,通过调节大脑钠离子通道活性而发挥作用。当卢非酰胺浓度大于10μmol/L时,它对单胺类、肾上腺素、组胺、乙酰胆碱、AMPA-kainate、甘氨酸、NMDA或GABA神经递质-受体系统无明显影响。临床研究表明,癫痫患者对卢非酰胺辅助治疗的耐受性良好,癫痫发作次数减少。而且卢非酰胺对治疗耐受的局部或泛发性癫痫患者仍产生作用,且对局部癫痫发作和泛发性强直-阵挛癫痫发作的治疗也有辅助作用,可联合给药或单独给药。卢非酰胺的合成路线主要有如下几条:Batch路线:在1988年,现有文献首次公开了以2,6-二氟苄溴为起始原料,经与叠氮化钠反应,再和丙炔酸环合得三氮唑羧酸,然后经酰氯化或者成酯后与氨气溶液反应得到终产物。该方法使用高危剧毒的叠氮化钠,而且路线较长,难以规模化生产,总成本较高。而后专利技术人对该路线进行了改进,使用2-氯丙烯腈替代丙炔酸进行环合,提高了反应收率(64%)并缩短了反应路线,但仍然需要使用叠氮化钠和价格昂贵的2-氯丙烯腈。2010年的一篇文献提供了一种合成卢非酰胺的方法,该方法中以2,6-二氟苄溴和丙炔酸甲酯为起始原料,通过一锅法制得了卢非酰胺的,但收率仅为36%。且仍然需要使用叠氮化钠和价格昂贵的丙炔酸甲酯;同年,另一篇文献报道了使用2,6-二氟苄溴经叠氮化后在亚铜离子的催化下与丙炔酸、丙炔酰胺或丙炔酸甲酯进行环合的路线进行制备,减少了环合过程中位置异构体的生成,能以64%~77%的收率得到目标产物。又一篇文献报道了使用价格较为便宜的3-甲氧基丙烯酸甲酯替代丙炔酸类化合物与2,6-二氟苄基叠氮在135℃下无溶剂进行环合反应后再氨解得到目标物的路线,产品总收率89%,该路线仍需要使用高危剧毒的叠氮钠。2012年的一篇文献提供了一种使用丙炔醇替代丙炔酸与2,6-二氟苄基叠氮在亚铜离子催化下进行环合后再氧化成酸,最后成酰胺的路线,产品收率为71%。该路线仍然需要使用叠氮钠和价格昂贵的丙炔醇。2013年的一篇文献提供了一种使用氧化亚铜为催化剂,以2,6-二氟苄溴、叠氮钠和丙炔酰胺为起始原料,一锅法合成卢非酰胺的方法,收率95%。该路线收率虽高,但使用了高危剧毒的叠氮钠,并且使用的亚铜催化剂为菱形十二面体晶体,价格较高。2014年的一篇文献提供了一种合成卢非酰胺的方法,该方法中使用价格较为便宜的2-溴丙烯酸酯替代昂贵的丙炔酸,但2-溴丙烯酸酯的制备需要使用易制毒和毒性较大的溴素做为溴化剂,后处理会产生较多的废水,面临巨大的环保压力。2015年的一篇文献提供了一种合成卢非酰胺的方法,该方法中使用DBU为催化剂,使用3-甲氧基丙烯酸甲酯与2,6-二氟苄基叠氮反应成环后再氨解的方法制备得到了卢非酰胺。同年,另一篇现有文献使用1,1,1-三氯甲基-4-甲氧基-3-丁烯-2-酮和2,6-二氟苄基叠氮为原料,采用一锅法制备卢非酰胺,收率为50%。该路线使用了难以制备且不稳定的1,1,1-三氯甲基-4-甲氧基-3-丁烯-2-酮,且收率不高。Flow路线:2013年的一篇文献提供了一种合成卢非酰胺的方法,该方法中使用3-甲氧基丙烯酸甲酯和2,6-二氟苄基叠氮使用连续化技术在无溶剂条件下进行了反应,并最终以83%的收率制备得到了卢非酰胺前体。该前体再和氨水进行氨解即可得到卢非酰胺。三年后,上述方法的提出者对方法进行改进,提出了一种新的合成方法,新的合成方法中使用2,6-二氟苄醇为原料,经过不间断的三步连续化反应制备得到了卢非酰胺前体,总收率82%。2014年的一篇文献提供了一种合成卢非酰胺的方法,该方法中使用2,6-二氟苄溴和丙炔酸甲酯为原料,通过连续化技术制备得到了卢非酰胺,收率98%。该路线仍然需要使用昂贵的丙炔酸甲酯和高危剧毒的叠氮钠,并且使用了大量DMSO和氨水,三废量较大。2017年的一篇文献提供了一种合成卢非酰胺的方法,该方法中使用2,6-二氟苄溴为起始,经叠氮取代,在新型亚铜催化剂催化下与丙炔酰胺环合得到卢非酰胺,总收率95%。但该路线使用了制备复杂,较难获得的三苯基膦铜配合物做为催化剂。由此可知,现有的合成方法存在的问题是:(1)使用毒性和爆炸性都很强的叠氮钠进行反应,给反应操作和后处理带来了极大的不便,且工艺安全风险较高。(2)使用丙炔酸及衍生物为原料,成本较高。(3)环合时会产生5位取代的三氮唑异构体。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种卢非酰胺的连续化合成方法,以解决现有的制备卢非酰胺的方法存在安全性低、成本高及产品收率低等的问题。为了实现上述目的,本专利技术提供了一种卢非酰胺的连续化合成方法,该连续化合成方法包括:在缚酸剂的存在下,将1,2,3-三氮唑-4-羧酸甲酯与2,6-二氟苄氯连续地输入第一连续化反应装置中进行连续化缩合反应,得到连续化缩合产物,并将连续化缩合产物连续排出;将连续化缩合产物与氨气或含氨溶液连续地输入第二连续化反应装置中进行氨解反应,得到卢非酰胺,并将卢非酰胺连续排出。进一步地,1,2,3-三氮唑-4-羧酸甲酯与2,6-二氟苄氯及缚酸剂的摩尔数之比为1:(1~10):(0.01~10)。进一步地,氨气或含氨溶液中NH3与连续化缩合产物的摩尔数之比为(1~100):1。进一步地,缚酸剂选自三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙基胺、叔丁胺、三乙烯二胺、二氮杂二环、KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、Cs2CO3、KHCO3、MeONa、MeOK、t-BuOK、t-BuONa、乙酸钠、乙酸钾甲基磺酸钠中的一种或多种。进一步地,连续化缩合反应在保护溶剂的作用下进行;优选地,保护溶剂选自水、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙基胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈中的一种或多种。进一步地,连续化缩合反应的反应温度为30~120℃,反应时间为10~60min;优选地,反应温度为70~90℃,反应时间为20~30min。进一步地,氨解反应的反应温度选自25~110℃,反应时间为10~100min;优选地,反应温度为40~60℃,反应时间为15~60min。进一步地,含氨溶液为NH3溶解在甲醇、水、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和甲基叔丁基醚中的一种或多种后形成的溶液。进一步地,含氨溶液中,NH3的浓度为10~20wt%。进一步地,第一连续化反应装置和第二连续化反应装置分别选自连续盘管或CSTR连续反应器。应用本专利技术的技术方案,本申请提供的卢非酰胺的连续化合成方法不仅避免了常规路线中的环合步骤产生异构体,简化了终产品的纯化步骤,还降低了工艺成本。采用上述合成方法通过两步反应就能够直接合成目标产物,从而有效缩短了反应路线;同时相比于批次设备,上述合成反应在连续化合成装置中进行,由于反应体系小,热交换速度本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种卢非酰胺的连续化合成方法,其特征在于,所述卢非酰胺的连续化合成方法包括:在缚酸剂的存在下,将1,2,3‑三氮唑‑4‑羧酸甲酯与2,6‑二氟苄氯连续地输入第一连续化反应装置中进行连续化缩合反应,得到连续化缩合产物,并将所述连续化缩合产物连续排出;将所述连续化缩合产物与氨气或含氨溶液连续地输入第二连续化反应装置中进行氨解反应,得到所述卢非酰胺,并将所述卢非酰胺连续排出。

【技术特征摘要】
1.一种卢非酰胺的连续化合成方法,其特征在于,所述卢非酰胺的连续化合成方法包括:在缚酸剂的存在下,将1,2,3-三氮唑-4-羧酸甲酯与2,6-二氟苄氯连续地输入第一连续化反应装置中进行连续化缩合反应,得到连续化缩合产物,并将所述连续化缩合产物连续排出;将所述连续化缩合产物与氨气或含氨溶液连续地输入第二连续化反应装置中进行氨解反应,得到所述卢非酰胺,并将所述卢非酰胺连续排出。2.根据权利要求1所述的卢非酰胺的连续化合成方法,其特征在于,所述1,2,3-三氮唑-4-羧酸甲酯与所述2,6-二氟苄氯及所述缚酸剂的摩尔数之比为1:(1~10):(0.01~10)。3.根据权利要求1或2所述的卢非酰胺的连续化合成方法,其特征在于,所述氨气或所述含氨溶液中NH3与所述连续化缩合产物的摩尔数之比为(1~100):1。4.根据权利要求1至3中任一项所述的卢非酰胺的连续化合成方法,其特征在于,所述缚酸剂选自三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙基胺、叔丁胺、三乙烯二胺、二氮杂二环、KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、Cs2CO3、KHCO3、MeONa、MeOK、t-BuOK、t-BuONa、乙酸钠、乙酸钾甲基磺酸钠中的一种或多种。5.根据权利要求1所述的卢非酰胺的连续化合成方法,其特征在于,所述连续化缩合反应在保护溶剂的作用下进行;优选地,所述保护溶...

【专利技术属性】
技术研发人员:洪浩卢江平张恩选申慰闫红磊张震
申请(专利权)人:凯莱英医药集团天津股份有限公司
类型:发明
国别省市:天津,12

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