The invention provides a continuous synthesis method of lufenamide. The continuous synthesis method includes: continuous condensation reaction of methyl 1,2,3 triazole_4 carboxylate and 2,6 difluorobenzyl chloride in the presence of acid binding agent, continuous condensation products are obtained, and continuous condensation products are discharged; continuous condensation products and ammonia gas or ammonia-containing solution are continuously fed into the second continuous condensation reaction device. Lufenamide was obtained by ammonolysis reaction in the unit, and the lufenamide was continuously discharged. The continuous synthesis method not only avoids the isomers generated by the cyclization step in the conventional route, simplifies the purification step of the final product, but also reduces the process cost and shortens the reaction route effectively. At the same time, compared with batch equipment, the above synthesis reaction is carried out in the continuous synthesis device. Because the reaction system is small and the heat exchange rate is higher, the reaction conditions are more favorable. Vigorous, but safer.
【技术实现步骤摘要】
卢非酰胺的连续化合成方法
本专利技术涉及药物合成领域,具体而言,涉及一种卢非酰胺的连续化合成方法。
技术介绍
卢非酰胺(商品名为Banzel)是瑞士诺华公司开发的用于癫痫辅助治疗的药物,2008年11月在美国上市。它是一种三唑类的衍生物,其化学结构与目前已经上市的抗癫痫药物不同,通过调节大脑钠离子通道活性而发挥作用。当卢非酰胺浓度大于10μmol/L时,它对单胺类、肾上腺素、组胺、乙酰胆碱、AMPA-kainate、甘氨酸、NMDA或GABA神经递质-受体系统无明显影响。临床研究表明,癫痫患者对卢非酰胺辅助治疗的耐受性良好,癫痫发作次数减少。而且卢非酰胺对治疗耐受的局部或泛发性癫痫患者仍产生作用,且对局部癫痫发作和泛发性强直-阵挛癫痫发作的治疗也有辅助作用,可联合给药或单独给药。卢非酰胺的合成路线主要有如下几条:Batch路线:在1988年,现有文献首次公开了以2,6-二氟苄溴为起始原料,经与叠氮化钠反应,再和丙炔酸环合得三氮唑羧酸,然后经酰氯化或者成酯后与氨气溶液反应得到终产物。该方法使用高危剧毒的叠氮化钠,而且路线较长,难以规模化生产,总成本较高。而后专利技术人对该路线进行了改进,使用2-氯丙烯腈替代丙炔酸进行环合,提高了反应收率(64%)并缩短了反应路线,但仍然需要使用叠氮化钠和价格昂贵的2-氯丙烯腈。2010年的一篇文献提供了一种合成卢非酰胺的方法,该方法中以2,6-二氟苄溴和丙炔酸甲酯为起始原料,通过一锅法制得了卢非酰胺的,但收率仅为36%。且仍然需要使用叠氮化钠和价格昂贵的丙炔酸甲酯;同年,另一篇文献报道了使用2,6-二氟苄溴经叠氮化后在亚铜离 ...
【技术保护点】
1.一种卢非酰胺的连续化合成方法,其特征在于,所述卢非酰胺的连续化合成方法包括:在缚酸剂的存在下,将1,2,3‑三氮唑‑4‑羧酸甲酯与2,6‑二氟苄氯连续地输入第一连续化反应装置中进行连续化缩合反应,得到连续化缩合产物,并将所述连续化缩合产物连续排出;将所述连续化缩合产物与氨气或含氨溶液连续地输入第二连续化反应装置中进行氨解反应,得到所述卢非酰胺,并将所述卢非酰胺连续排出。
【技术特征摘要】
1.一种卢非酰胺的连续化合成方法,其特征在于,所述卢非酰胺的连续化合成方法包括:在缚酸剂的存在下,将1,2,3-三氮唑-4-羧酸甲酯与2,6-二氟苄氯连续地输入第一连续化反应装置中进行连续化缩合反应,得到连续化缩合产物,并将所述连续化缩合产物连续排出;将所述连续化缩合产物与氨气或含氨溶液连续地输入第二连续化反应装置中进行氨解反应,得到所述卢非酰胺,并将所述卢非酰胺连续排出。2.根据权利要求1所述的卢非酰胺的连续化合成方法,其特征在于,所述1,2,3-三氮唑-4-羧酸甲酯与所述2,6-二氟苄氯及所述缚酸剂的摩尔数之比为1:(1~10):(0.01~10)。3.根据权利要求1或2所述的卢非酰胺的连续化合成方法,其特征在于,所述氨气或所述含氨溶液中NH3与所述连续化缩合产物的摩尔数之比为(1~100):1。4.根据权利要求1至3中任一项所述的卢非酰胺的连续化合成方法,其特征在于,所述缚酸剂选自三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙基胺、叔丁胺、三乙烯二胺、二氮杂二环、KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、Cs2CO3、KHCO3、MeONa、MeOK、t-BuOK、t-BuONa、乙酸钠、乙酸钾甲基磺酸钠中的一种或多种。5.根据权利要求1所述的卢非酰胺的连续化合成方法,其特征在于,所述连续化缩合反应在保护溶剂的作用下进行;优选地,所述保护溶...
【专利技术属性】
技术研发人员:洪浩,卢江平,张恩选,申慰,闫红磊,张震,
申请(专利权)人:凯莱英医药集团天津股份有限公司,
类型:发明
国别省市:天津,12
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