一种维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的后处理方法技术

本发明专利技术涉及维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的后处理方法，属于药物化学领域。所述后处理方法通过使用特定的溶剂萃取和洗涤，能够得到纯度高，单双酯比例可控制在适宜的比例范围(单酯含量为84％‑100％)的维生素E琥珀酸聚乙二醇酯，该方法操作简便，成本低，可工业化生产。

A Post-treatment Method of Vitamin E Succinate Polyethylene Glycol Ester

The invention relates to a post-treatment method of polyethylene glycol succinate of vitamin E, which belongs to the field of pharmaceutical chemistry. The post-treatment method can obtain high purity vitamin E succinate polyethylene glycol ester by using specific solvent extraction and washing. The ratio of monoester to diester can be controlled in an appropriate proportion range (84%100% monoester content). The method is simple in operation, low in cost and can be industrialized.

【技术实现步骤摘要】
一种维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的后处理方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的后处理方法。
技术介绍
维生素E琥珀酸聚乙二醇酯是维生素E的水溶性衍生物，由维生素E琥珀酸酯(TOS)的羧基与聚乙二醇1000(PEG1000)酯化而成，相对分子量约为1513，分子结构式如式(I)所示，已载入《美国药典》。维生素E琥珀酸聚乙二醇酯最早由美国Eastman公司生产并上市，已广泛应用于药物制剂研究中，维生素E琥珀酸聚乙二醇酯是淡黄色的蜡状固体，近乎无味，它是一种两亲性分子，有一个亲水的极性头部和一个疏水的脂肪族碳链尾部分子，能溶于水，也能溶于大多数极性有机溶剂，是一种常用的药用辅料。由于聚乙二醇有两个活性羟基，故在与维生素E琥珀酸酯发生酯化会生成维生素E琥珀酸聚乙二醇单酯和双酯，通常提到的维生素E琥珀酸聚乙二醇酯为维生素E琥珀酸聚乙二醇单酯，药典中并没有对维生素E琥珀酸聚乙二醇酯中单双酯的含量作出明确说明，但是对其溶解性有一定的要求，若双酯含量过高，则其水溶性受到限制，增溶效果会受影响，而单酯含量过高，则面临成本较高的问题。目前，市售的Eastman公司生产的维生素E琥珀酸聚乙二醇酯纯度高达99％以上，单酯含量为88.73％，双酯含量为10.49％。但是，目前已公开的维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的制备方法中，并没有一种简便、低成本的方法来控制维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的纯度及单双酯，因此，找到一种简便的后处理方法，得到高纯度的且单双酯含量合适的维生素E琥珀酸聚乙二醇酯至关重要。CN200410016032.7公开了一种反应完毕后除去反应溶剂，剩余物在醚类溶剂中重结晶得到维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的方法。该方法操作虽然较简单，但是得到的维生素E琥珀酸聚乙二醇酯纯度只有93％-96％，难以满足使用需求。CN200910155016.9公开了一种采用模拟移动床色谱法分离高纯度的单酯和双酯的方法，该种方法虽然能够分别得到纯度高达99.9％的单酯和双酯，但是该方法分离成本高，不适合工业化生产。CN201010121073.8公开了一种无溶剂制备维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的方法，反应完毕后体系用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，浓缩，得维生素E琥珀酸聚乙二醇酯。该方法无论是纯度、产率和转化率都不理想。CN201210249968.9报道了一种萃取法分离维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的方法。该方法采用疏水性有机溶剂为维生素E琥珀酸聚乙二醇酯溶剂，以水、亲水性离子液体或两者的二元混合溶剂或完全溶于水的极性有机溶剂与水组成的二元混合溶剂为萃取剂，经过分馏萃取晶型维生素E琥珀酸聚乙二醇酯单双酯的萃取分离。该方法工序繁琐，对工艺生产设备要求较高。CN201410159612.5报道了一种维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的纯化方法，该方法在反应完成后，往维生素E琥珀酸聚乙二醇酯中加入固体碳酸氢钠，过滤，脱溶，丁酮溶解，活性炭吸附，过滤，母液降温析晶得粗品。粗品正己烷溶解，水洗，分液，保留有机相，脱溶，剩余物乙醇溶解，脱溶，得维生素E琥珀酸聚乙二醇酯成品。该方法操作简便，收率和产品纯度均较高。但是，该方法并未报道维生素E琥珀酸聚乙二醇酯成品中单双酯的比例，本申请重复了该专利中的方法，发现这种方法虽然在经过多步骤后处理后得到的单双酯总纯度较高，但是维生素E琥珀酸聚乙二醇酯成品中单酯含量只有77.85％，双酯含量为20.16％，与原研Eastman公司生产的产品相比，单酯含量过低且该专利中的过滤需要在较低温度下进行。综上所述，我们需要找到一种操作简便，可工业化生产，且总纯度高，单双酯比例可控制在适宜的比例范围的维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的制备与后处理方法。
技术实现思路
专利技术概述本专利技术提供了一种维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的后处理方法，该方法操作简便，成本低，适合工业化，并且收率和总纯度均较高；此外，该方法还可通过控制萃取用丁酮和甲苯的比例，而将成品中维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的单双酯比例控制在一定范围(单酯含量为84％-100％)。专利技术详述本专利技术提供一种维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的后处理方法，该方法包括以下步骤：a)将维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的甲苯反应液降温，加入碳酸氢钠水溶液，搅拌，分液，保留有机相，浓缩有机相得到剩余物；b)步骤a)中得到的剩余物中加入丁酮和活性炭，搅拌后过滤；c)步骤b)中得到的滤液中加入水和甲苯，萃取分液，保留水相；d)将步骤c)中得到的水相用洗涤溶剂洗涤，保留水相，所述洗涤溶剂选自丁酮、甲苯或其混合溶剂；e)水相浓缩，浓缩过程中加入正丁醇或甲苯，浓缩至干；其中，所述维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的甲苯反应液通过维生素E琥珀酸酯、对甲苯磺酸和聚乙二醇1000在甲苯中加热回流反应获得。所述加热回流反应中，相对于1摩尔的维生素E琥珀酸酯，所述对甲苯磺酸用量为5.5g-19g。在一些实施例中，相对于1摩尔的维生素E琥珀酸酯，所述对甲苯磺酸用量为7.5g-10.5g；在一些实施例中，相对于1摩尔的维生素E琥珀酸酯，所述对甲苯磺酸用量为7.5g；在一些实施例中，相对于1摩尔的维生素E琥珀酸酯，所述对甲苯磺酸用量为9.5g；在一些实施例中，相对于1摩尔的维生素E琥珀酸酯，所述对甲苯磺酸用量为10.5g。所述加热回流反应中，相对于1摩尔的维生素E琥珀酸酯，所述加热回流反应中甲苯用量为3.75L-10L。在一些实施例中，相对于1摩尔的维生素E琥珀酸酯，所述加热回流反应中甲苯用量为5L-7.5L；在一些实施例中，相对于1摩尔的维生素E琥珀酸酯，所述加热回流反应中甲苯用量为5L；在一些实施例中，相对于1摩尔的维生素E琥珀酸酯，所述加热回流反应中甲苯用量为7.5L。所述加热回流反应的温度为120℃-142℃。在一些实施例中，所述加热回流反应的温度为125℃-130℃；在一些实施例中，所述加热回流反应的温度为125℃；在一些实施例中，所述加热回流反应的温度为130℃。相对于1摩尔的维生素E琥珀酸酯，所述步骤a)中碳酸氢钠水溶液中碳酸氢钠用量可以是任意足够中和体系中剩余对甲苯磺酸的用量。在一些实施例中，相对于1摩尔的维生素E琥珀酸酯，所述碳酸氢钠用量为6.5g-27g；在一些实施例中，相对于1摩尔的维生素E琥珀酸酯，所述碳酸氢钠用量为6.7g-8g；在一些实施例中，相对于1摩尔的维生素E琥珀酸酯，所述碳酸氢钠用量为6.7g；在一些实施例中，相对于1摩尔的维生素E琥珀酸酯，所述碳酸氢钠用量为7.5g；在一些实施例中，相对于1摩尔的维生素E琥珀酸酯，所述碳酸氢钠用量为8g。所述步骤a)中搅拌是体系的温度可以是任意适于酸碱中和反应的温度。在一些实施例中，所述步骤a)中搅拌温度为60℃-90℃；在一些实施例中，所述步骤a)中搅拌温度为80℃。所述步骤a)中搅拌的时间可以是任意适宜的搅拌时间。在一些实施例中，所述步骤a中搅拌的时间为1h-8h；在一些实施例中，所述步骤a中搅拌的时间为1h。相对于1摩尔的维生素E琥珀酸酯，所述步骤b)中活性炭用量可以是任意适宜的用量。在一些实施例中，相对于1摩尔的维生素E琥珀酸酯，所述步骤b)中活性炭用量为18.5g-37.5g；在一些实施例中，相对于1摩尔的维生素E琥珀酸酯，所述步骤b)中活性炭用量为25g。所述步骤b)中搅拌时本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的后处理方法，包括以下步骤：a)将维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的甲苯反应液降温，加入碳酸氢钠水溶液，搅拌，分液，保留有机相，浓缩有机相得到剩余物；b)步骤a)中得到的剩余物中加入丁酮和活性炭，搅拌后过滤；c)步骤b)中得到的滤液中加入水和甲苯，萃取分液，保留水相；d)将步骤c)中得到的水相用洗涤溶剂洗涤，保留水相，所述洗涤溶剂选自丁酮、甲苯或其混合物；e)水相浓缩，浓缩过程中加入正丁醇或甲苯，浓缩至干；其中，所述维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的甲苯反应液通过维生素E琥珀酸酯、对甲苯磺酸和聚乙二醇1000在甲苯中加热回流反应获得。

【技术特征摘要】
2017.09.04 CN 20171078586191.一种维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的后处理方法，包括以下步骤：a)将维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的甲苯反应液降温，加入碳酸氢钠水溶液，搅拌，分液，保留有机相，浓缩有机相得到剩余物；b)步骤a)中得到的剩余物中加入丁酮和活性炭，搅拌后过滤；c)步骤b)中得到的滤液中加入水和甲苯，萃取分液，保留水相；d)将步骤c)中得到的水相用洗涤溶剂洗涤，保留水相，所述洗涤溶剂选自丁酮、甲苯或其混合物；e)水相浓缩，浓缩过程中加入正丁醇或甲苯，浓缩至干；其中，所述维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的甲苯反应液通过维生素E琥珀酸酯、对甲苯磺酸和聚乙二醇1000在甲苯中加热回流反应获得。2.根据权利要求1所述的方法，相对于1摩尔的维生素E琥珀酸酯，所述加热回流反应中甲苯用量为3.75L-10L。3.根据权利要求1所述的方法，所述加热回流反应的温度为12...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨柳鸿，刘慧娟，吴鹏辉，曹宗保，黄虹，陈勇，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44