一种肠2B型磷酸钠协同转运蛋白抑制剂的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种肠2B型磷酸钠协同转运蛋白(Npt2b)抑制剂的晶型及其制备方法。具体地，本发明专利技术涉及N

Crystal form and preparation of a sodium phosphate synergistic transporter inhibitor of intestinal 2B type

The invention relates to a crystal form of intestinal 2B sodium phosphate synergistic transporter protein (Npt2b) inhibitor and a preparation method thereof. Specifically, the present invention relates to N

【技术实现步骤摘要】
一种肠2B型磷酸钠协同转运蛋白抑制剂的晶型及其制备方法
本专利技术涉及N1-甲基-N1-(2-吗啡啉乙基)-N3-(3-(4-苯乙基苯基氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)间苯二甲酰胺硫酸盐的II晶型及制备方法。
技术介绍
无机磷酸盐(Pi)是骨矿物质的必要组分，人体磷酸盐大约80％在体外的胞外基质(如骨和牙)中，18％在细胞内，2％在细胞外液中。正常生理条件下，小肠摄取过量的磷酸盐，磷酸盐的体内平衡依赖于肾脏的排泄和重吸收功能来调节。体内磷酸盐过多或过少均会导致机体功能紊乱而致病：如过低则导致低磷酸盐血症、软骨病、佝偻病和心脏功能紊乱；过高则诱发高磷酸盐血症、软组织和血管钙化以及肾功能障碍。磷酸盐过高是心血管疾病和慢性肾病(CKD)患者的死亡率增高的重要因素。小肠对磷酸盐的吸收主要通过两种途径，被动运输和主动运输，其中主动运输就是通过钠依赖型的钠/磷共转运通道蛋白进行的。最近的研究表明，磷酸钠协同转运蛋白2B(Npt2b)是治疗慢性肾病(CKD)中高磷酸盐血症的重要靶点(JPharmSci.2011Sep；100(9):3719-30)。磷酸钠协同转运蛋白包括I型家族(Npt1，Npt3，Npt4)，II型家族(Npt2a，Npt2b，Npt2c)，III型家族(Pit1，Pit2)。其中Npt2b在整个上消化道均有表达，介导一半左右的食物中磷酸盐的吸收，用于维持磷酸盐的体内平衡。Npt2b在其他组织中也有表达，Npt2b抑制剂有必要保持不可吸收的特性和能在肠腔内保持的特点(CurrentPharmaceuticalDesign,2012,18,1434-1445)。研究发现，Npt2b突变引起的Npt2b失活会导致常染色体隐性遗传病肺泡微结石(PAM)的发生，暗示Npt2b在肺泡的主要功能是移除多余的磷酸盐。激素如雌性激素、糖皮质激素、成纤维细胞生长因子23(FGF23)、1,25(OH)维他命D3(1,25(OH)2D3)和饮食摄入的磷酸盐均影响小肠刷状缘膜的磷摄取或Npt2b的表达。小肠内Npt2b的缺失也导致FGF23表达的减少。FGF23的主要功能是通过降低磷酸盐共转运蛋白的表达和促进1,25(OH)2D3的合成来调节肾脏磷酸盐的排泄，Npt2b作为磷酸盐传感器，调控体内激素的平衡，维持全身系统的平衡。WO2016026372A1(公开日2016.02.25)公开了一种肠2B型磷酸钠协同转运蛋白抑制剂，其化学名为N1-甲基-N1-(2-吗啡啉乙基)-N3-(3-(4-苯乙基苯基氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)间苯二甲酰胺，该药物分子表现出在结肠和空肠部位有优异的效果和作用，结构如式(II)所示：CN107082773A公开了式(II)所示化合物的硫酸盐及其I晶型，相对于前述自由碱形式，其溶解度和生物利用度得到改善。然而，前述I型结晶在光照条件下极不稳定，需要避光保存，导致实际应用非常困难。因此，改善上述产物的各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定性的新晶型。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种N1-甲基-N1-(2-吗啡啉乙基)-N3-(3-(4-苯乙基苯基氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)间苯二甲酰胺硫酸盐(如式(I)所示)的II晶型及制备方法，该晶型具备良好的稳定性。本专利技术的技术方案如下：本专利技术提供一种式(I)所示化合物的II晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在5.1、7.6、9.6、20.2和21.9处有特征峰，误差范围可以是±0.3、±0.2或±0.1，优选的，所述的II晶型在5.09、7.60、9.62、12.03、14.45、15.31、16.63、19.10、20.20和21.90处有特征峰。更优选的，所述II晶型在5.09、7.60、9.62、10.48、12.03、12.74、14.45、15.31、16.63、19.10、20.20、21.90、25.73和27.03处有特征峰。本专利技术还提供一种制备II晶型的方法，其特征在于，所述方法选自：(1)将式(I)所示化合物溶解于溶剂中，析晶，过滤，干燥后即得目标II晶型；所述溶剂优选醇类、腈类、酮类、酯类、醚类、亚砜类、酰胺类或混合溶剂，所述混合物溶剂选自醚类与醇类的混合溶剂、腈类与醇类的混合溶剂、酰胺类与醇类的混合溶剂、亚砜类与醇类的混合溶剂、亚砜类与酯类的混合溶剂或亚砜类与酮类的混合溶剂，所述醇类溶剂优选甲醇、乙醇或异丙醇，所述腈类溶剂优选乙腈，所述酮类溶剂优选丙酮，所述酯类溶剂优选乙酸乙酯，所述醚类溶剂优选乙醚、四氢呋喃或二氧六环，所述亚砜类溶剂优选二甲基亚砜，所述酰胺类溶剂优选N.N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；更优选四氢呋喃/乙醇、乙腈/乙醇、N.N-二甲基甲酰胺/乙醇、N，N-二甲基乙酰胺/乙醇、二甲基亚砜/甲醇、二甲基亚砜/乙醇、二甲基亚砜/异丙醇、二甲基亚砜/乙酸乙酯或二甲基亚砜/丙酮；所述析晶方法优选室温析晶、冷却析晶或加入晶种诱导析晶；(2)将式(I)所示化合物的游离态溶解于溶剂中，滴加硫酸，析出固体或加入晶种析出固体，过滤，干燥后即得目标II晶型；所述溶剂优选醇类、腈类、酮类、酯类、醚类、亚砜类、酰胺类或混合溶剂，所述混合物溶剂选自醚类与醇类的混合溶剂、腈类与醇类的混合溶剂、酰胺类与醇类的混合溶剂、亚砜类与醇类的混合溶剂、亚砜类与酯类的混合溶剂或亚砜类与酮类的混合溶剂，所述醇类溶剂优选甲醇、乙醇或异丙醇，所述腈类溶剂优选乙腈，所述酮类溶剂优选丙酮，所述酯类溶剂优选乙酸乙酯，所述醚类溶剂优选乙醚、四氢呋喃或二氧六环，所述亚砜类溶剂优选二甲基亚砜，所述酰胺类溶剂优选N.N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；更优选四氢呋喃/乙醇、乙腈/乙醇、N.N-二甲基甲酰胺/乙醇、N，N-二甲基乙酰胺/乙醇、二甲基亚砜/甲醇、二甲基亚砜/乙醇、二甲基亚砜/异丙醇、二甲基亚砜/乙酸乙酯或二甲基亚砜/丙酮；。在本专利技术的一个实施方案中，优选的混合溶剂为二甲基亚砜/乙醇的混合溶剂，二者比例没有特别限制，在本专利技术优选的实施方案中，二者体积比为1:10。本专利技术还涉及II晶型的药物组合物，所述药物组合物由II晶型与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组成。本专利技术还涉及II晶型、II晶型的药物组合物在制备治疗与肠2B型磷酸钠协同转运蛋白(Npt2b)抑制剂有关的疾病的药物中的用途；所述疾病优选高磷血症。通过X-射线粉末衍射图谱(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)对所得到式(I)所示化合物的II晶型进行结构测定、晶型研究。晶型重结晶的方法没有特别限定，可以用通常的重结晶操作方法进行。例如，可以用原料式(I)所示化合物在有机溶剂中溶解后加入反溶剂析晶，结晶完成后，经过滤干燥，即可得到所需要的结晶。本专利技术析晶的方法有室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶、加入晶种诱导析晶等，所述冷却的温度选自40℃以下，优选-10℃至40℃，所述析晶过程中还可以搅拌。本专利技术晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的式(I)所示化合物，具体形式包括但不限于：无定型、任意晶型等本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示化合物的II晶型，其特征在于：使用Cu‑Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X‑射线粉末衍射图谱，其在5.1、7.6、9.6、20.2和21.9处有特征峰，

【技术特征摘要】
2017.08.25 CN 20171074281501.式(I)所示化合物的II晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在5.1、7.6、9.6、20.2和21.9处有特征峰，2.根据权利要求1所述的II晶型，其特征在于，所述晶型在：5.09、7.60、9.62、12.03、14.45、15.31、16.63、19.10、20.20和21.90处有特征峰。3.根据权利要求1所述的II晶型，其特征在于，所述晶型在5.09、7.60、9.62、10.48、12.03、12.74、14.45、15.31、16.63、19.10、20.20、21.90、25.73和27.03处有特征峰。4.一种制备如权利要求1至3任意一项所述的II晶型的方法，其特征在于，所述方法选自：(1)将式(I)所示化合物溶解于溶剂中，析晶，过滤，干燥后即得目标II晶型；所述溶剂优选醇类、腈类、酮类、酯类、醚类、亚砜类、酰胺类或混合溶剂，所述混合物溶剂选自醚类与醇类的混合溶剂、腈类与醇类的混合溶剂、酰胺类与醇类的混合溶剂、亚砜类与醇类的混合溶剂、亚砜类与酯类的混合溶剂或亚砜类与酮类的混合溶剂，所述醇类溶剂优选甲醇、乙醇或异丙醇，所述腈类溶剂优选乙腈，所述酮类溶剂优选丙酮，所述酯类溶剂优选乙酸乙酯，所述醚类溶剂优选乙醚、四氢呋喃或二氧六环，所述亚砜类溶剂优选二甲基亚砜，所述酰胺类溶剂优选N.N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：武乖利，边林，张全良，卢韵，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32