分子内一步反应合成邻苯二酚类化合物的方法及其应用技术

本发明专利技术涉及邻苯二酚类化合物合成技术领域，具体公开分子内一步反应合成邻苯二酚类化合物的方法。该方法至少包括以下步骤：将结构式如式I所示的化合物A、催化剂、有机酸以及溶剂进行混料并加热至25～75℃，反应至少3h，获得邻苯二酚类化合物；其中，化合物A的结构式如下所示：

One-step Intramolecular Reaction for the Synthesis of Catechol Compounds and Its Application

The invention relates to the technical field of catechol compound synthesis, in particular to a method for one-step intramolecular reaction to synthesize catechol compound. The method comprises at least the following steps: mixing compound A, catalyst, organic acid and solvent as shown in formula I and heating them to 25-75 degrees C for at least 3 hours to obtain catechol compounds; among them, compound A has the following structural formula:

【技术实现步骤摘要】
分子内一步反应合成邻苯二酚类化合物的方法及其应用
本专利技术涉及邻苯二酚类化合物合成
，尤其涉及一种分子内一步反应合成邻苯二酚类化合物的方法及其应用。
技术介绍
在人类的新陈代谢和各种基本生命活动中邻苯二酚类化合物一类非常必要的生物活性化合物，同时也是支气管扩张剂、肾上腺素、抗帕金森和抗高血压药物等的基本有效结构。如左旋多巴是一种非常经典的治疗帕金森疾病的活性物质，它是中枢神经系统中的左旋酪氨酸在酪氨酸羟化酶的作用下而形成；多巴胺则在治疗注意缺陷多动障碍，精神分裂症和成瘾的过程中发挥着至关重要的作用；邻苯二酚类化合物雌二醇是一种影响女性月经生殖周期的重要性激素。邻苯二酚类化合物传统的化学合成往往需要较复杂的步骤和苛刻的反应条件，同时还有选择性和转化率低下的问题。针对传统合成方法的不足，科研人员设想如果能够直接在苯酚邻位的碳-氢键构建碳-氧键将会极大的提高合成效率，然而直接从苯环构建碳-氧键一直是催化化学中最难的挑战之一。目前通过金属催化直接由构建碳-氧键已经取得了巨大的进展，比如通过与氧气反应来构建；通过与水反应来构建；以上方法中往往存在反应条件苛刻，反应需要添加诸多辅助试剂，反应转化率偏低的缺点。间接的方法通过如下所示的方程式反应获得：其中，DG＝Si-OH，CONMe2，具体是通过先在邻位构建含氧基团如氧乙酰基团(OAc)，氧三氟乙酰基团(OTFA)等。该方法最大的缺点在于反应得到的产物需要再进行下一步的反应才能得到邻苯二酚类化合物。我们提出一种温和条件下金属铱催化的分子内反应一步合成邻苯二酚类化合物的新方法。
技术实现思路
针对现有邻苯二酚类化合物合成中存在的合成步骤复杂、反应条件苛刻以及转化率低等问题，本专利技术提供一种分子内一步反应合成邻苯二酚类化合物的方法及其应用。为达到上述专利技术目的，本专利技术实施例采用了如下的技术方案：一种分子内一步反应合成邻苯二酚类化合物的方法，至少包括以下步骤：将结构式如式I所示的化合物A、催化剂、有机酸以及溶剂进行混料并加热至25～75℃，反应至少3h，获得邻苯二酚类化合物；其中，化合物A的结构式如下所示：所述R1为任意基团，且所述式I的两个邻位不能同时被R1取代；所述R2为任意基团。本专利技术提供的分子内一步反应合成邻苯二酚类化合物的方法，直接引入氧乙酰胺基团作为定位基，不需要任何外部氧化还原剂，通过苯环邻位的碳氢键直接羟基化即可合成多种邻苯二酚类化合物，该方法具有反应条件温和、选择性高以及反应底物多样性的特点。进一步地，本专利技术提供的分子内一步反应合成邻苯二酚类化合物的方法由于具有反应条件温和、选择性高以及反应底物多样性的特点，适合应用于具有荧光特性的邻苯二酚类化合物或者生物活性的邻苯二酚类化合物的合成。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1是本专利技术分子内一步反应合成邻苯二酚类化合物的方法中没有氧-18标记的反应底物和反应产物的高分辨质谱分析图谱；图2是本专利技术分子内一步反应合成邻苯二酚类化合物的方法中有氧-18标记的反应底物和反应产物的高分辨质谱分析图谱；图3是本专利技术分子内一步反应合成邻苯二酚类化合物的方法的反应机理示意图；其中，图3中，N-phenoxyacetamide表示N-苯氧乙酰胺；acid表示酸；base表示碱；C-Hactivation表示苯环上邻位碳氢键的活化反应；Reductiveelimination表示还原消去反应；internaloxidation分子内氧化反应；protonation质子化作用；hydrolysis表示水解反应；catechol表示邻苯二酚；MeOH表示甲醇；O-Nbondbroken表示氮氧键断裂；phenol表示苯酚。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。本专利技术实施例提供一种分子内一步反应合成邻苯二酚类化合物的方法，至少包括以下步骤：将结构式如式I所示的化合物A、催化剂、有机酸以及溶剂进行混料并加热至25～75℃，反应至少3h，获得邻苯二酚类化合物；其中，化合物A的结构式如下所示：所述R1为任意基团，且所述式I的两个邻位不能同时被R1取代；所述R2为任意基团。具体地，上述式I中，苯环上的两个邻位不能同时被R1取代，如果同时被取代，则苯环的邻位不存在C-H键，无法活化邻位基团，如可以是2、3、4中的至少一个位置被R1取代，也可以是3、4、5、6的至少一个位置被R1取代。本专利技术的反应机理中，N上的氢在整个反应中必不可少，当N上的氢被其他基团取代后，化合物A没有反应活性，而且生成的邻苯二酚类化合物中，邻位羟基化的氧源来自定位基-ONHAc中的羰基氧。为验证上述机理，在标准条件下，使用同位素标记的18O-MeOH作为溶剂，化合物A不标记，反应方程式如下(1)所示，产物使用高分辨质谱检测，如图1所示，未能得到18O标记的邻苯二酚产物，说明氧源不是来自溶剂甲醇，当50uL18O-H2O被引入时，反应方程式如下(2)所示，反应产率不受影响但仍未能检测到相应18O标记产物，说明氧源不是来源于水，当18O标记乙酸(CH3C18O18OH)作为酸反应时，反应方程式如下(3)所示，也未检测到18O标记产物，说明酸不是氧源，当合成羰基氧18O标记的苯氧乙酰胺底物，反应方程式如下(4)所示，在标准条件下得到了产率为90％18O标记的邻苯二酚，使用高分辨质谱检测，检测图谱如图2所示，结果有效地验证了上述反应机理的正确性，优选地，上述原料在投料时，各原料的投料比为按照摩尔比为所述化合物A∶催化剂∶有机酸＝(0.8～1.2)∶(0.04～0.1)∶(2.0～3.0)，在该投料比例范围内，能够将包含结构的反应底物经反应生成邻苯二酚类化合物。而且无论是在惰性气体环境下还是氧气环境中或者空气条件中，反应的产量基本相当。而溶剂的添加量，应当确保化合物A在整个反应溶液中的浓度为0.1～0.5mmoL/mL，在该浓度范围内，化合物A的反应效率可以得到保证。进一步优选地，按照摩尔比为所述化合物A∶催化剂∶有机酸＝1∶0.05∶2.5进行投料时，反应效率最高。优选地，所述化合物A的R1为对位取代基团或者间位取代基团，而不能是邻位取代基团。因为苯环上的邻位具有较高的取代活性，如果邻位被R1基团取代，那么无法生成邻苯二酚类化合物。优选地，所述催化剂为二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(III)二聚体([Cp*IrCl2]2)。采用该类催化剂，能够使得反应温度降低，而且提高产率。优选地，所述有机酸选自具有通式如所示的酸中的任一种，其中，R3为至少含有一个碳原子的烷基，n为大于或等于1的整数。本专利技术的有机酸为反应提供酸性条件，如果在碱性条件下，则无法获得反应产物。上述反应温度和有机酸的相互作用，对结构的自分解有重要影响。进一步优选地，所述有机酸为乙酸、乙二酸、丙酸、丙二酸、氯乙酸、溴乙酸中的任一种。其中丙二酸作用下，产率高达95％，并本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种分子内一步反应合成邻苯二酚类化合物的方法，其特征在于：至少包括以下步骤：将结构式如式I所示的化合物A、催化剂、有机酸以及溶剂进行混料并加热至25～75℃，反应至少3h，获得邻苯二酚类化合物；其中，化合物A的结构式如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种分子内一步反应合成邻苯二酚类化合物的方法，其特征在于：至少包括以下步骤：将结构式如式I所示的化合物A、催化剂、有机酸以及溶剂进行混料并加热至25～75℃，反应至少3h，获得邻苯二酚类化合物；其中，化合物A的结构式如下所示：所述R1为任意基团，且所述式I的两个邻位不能同时被R1取代；所述R2为任意基团。2.如权利要求1所述的分子内一步反应合成邻苯二酚类化合物的方法，其特征在于：所述催化剂为二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(III)二聚体。3.如权利要求1所述的分子内一步反应合成邻苯二酚类化合物的方法，其特征在于：所述有机酸选自具有通式如所示的酸中的任一种，其中，R3为至少含有一个碳原子的烷基，n为大于或等于1的整数。4.如权利要求3所述的分子内一步反应合成邻苯二酚类化合物的...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵劲，吴谦，陈颖，
申请(专利权)人：北京大学深圳研究生院，
类型：发明
国别省市：广东,44