N-[2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺的结晶形式制造技术

技术编号:20498084 阅读:63 留言:0更新日期:2019-03-03 01:58
本发明专利技术涉及N‑[2‑(3‑羟基‑3‑甲基丁基)‑6‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑2H‑吲唑‑5‑基]‑6‑(三氟甲基)吡啶‑2‑甲酰胺的结晶形式、其制备方法、包含其的药物组合物及其在防治疾病中的用途。

Crystalline form of N-[2-(3-hydroxy-3-methyl butyl) -6-(2-hydroxypropyl-2-yl) -2H-indazole-5-yl]-6-(trifluoromethyl) pyridine-2-formamide

The present invention relates to the crystallization form, preparation method, pharmaceutical composition and use in disease prevention and treatment of N_2 (3_hydroxy_3_methyl butyl)6 (2_hydroxypropyl_2_radical)2H_indazole_5_radical)6(trifluoromethyl) pyridine_2_formamide.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】N-[2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺的结晶形式本专利技术涉及N-[2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺的结晶形式、其制备方法、包含其的药物组合物、中间体化合物及其在防治疾病中的用途。N-[2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺对应于式(I)化合物:水合物形式的式(I)化合物抑制白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)。人IRAK4(白细胞介素-1受体相关激酶4)在免疫系统的激活中起关键作用。因此,该激酶是用于开发炎症抑制物质的重要治疗靶分子。IRAK4由许多细胞表达并介导以下受体的信号转导:Toll样受体(TLR)(除TLR3之外),以及由IL-1R(受体)、IL-18R、IL-33R和IL-36R组成的白细胞介素(IL)-1β家族受体(JanewayandMedzhitov,Annu.Rev.Immunol.,2002;Dinarello,Annu.Rev.Immunol.,2009;FlanneryandBowie,BiochemicalPharmacology,2010)。IRAK4剔除的小鼠和来自IRAK4缺失的患者的人细胞均对TLR(除TLR3之外)和IL-1β家族的刺激不起反应(Suzuki,Suzuki等人,Nature,2002;Davidson,Currie等人,TheJournalofImmunology,2006;Ku,vonBernuth等人,JEM,2007;Kim,Staschke等人,JEM,2007)。TLR配体或IL-1β家族配体与各自受体的结合导致MyD88[髓样分化因子初次应答基因(88)]募集并结合至受体。从而,MyD88与IRAK4相互作用,导致形成活性复合物,所述活性复合物与激酶IRAK1或IRAK2相互作用并将其激活(Kollewe,Mackensen等人,JournalofBiologicalChemistry,2004;Precious等人,J.Biol.Chem.,2009)。由此,将NF(核因子)-kB信号传导途径和MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)信号传导途径激活(Wang,Deng等人,Nature,2001)。NF-kB信号传导途径和MAPK信号传导途径的激活导致与不同的免疫过程相关的过程。例如,存在增加的多种炎症信号分子和酶(如细胞因子、趋化因子和COX-2(环氧化酶-2))的表达,以及增强的炎症相关基因(例如COX-2、IL-6、IL-8)的mRNA稳定性(Holtmann,Enninga等人,JournalofBiologicalChemistry,2001;Datta,Novotny等人,TheJournalofImmunology,2004)。此外,这些过程可能与特定细胞类型(例如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、T细胞和B细胞)的增殖和分化有关(Wan,Chi等人,NatImmunol,2006;McGettrickandJ.O′Neill,BritishJournalofHaematology,2007)。IRAK4在各种炎症性病症的病理学中的核心作用已通过直接比较野生型(WT)小鼠与具有激酶失活形式的IRAK4(IRAK4KDKI)的遗传修饰动物而示出。在多发性硬化、动脉粥样硬化、心肌梗死和阿尔茨海默氏病的动物模型中,IRAK4KDKI动物具有改善的临床表现(Rekhter,Staschke等人,BiochemicalandBiophysicalResearchCommunication,2008;Maekawa,Mizue等人,Circulation,2009;Staschke,Dong等人,TheJournalofImmunology,2009;Kim,Febbraio等人,TheJournalofImmunology,2011;Cameron,Tse等人,TheJournalofNeuroscience,2012)。此外,发现,动物模型中IRAK4的缺失防止病毒诱导的心肌炎,改善抗病毒反应并同时降低全身炎症(Valaperti,Nishii等人,Circulation,2013)。还表明IRAK4的表达与伏格特-小柳-原田综合征(Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome)的程度相关(Sun,Yang等人,PLoSONE,2014)。除了IRAK4在先天性免疫中的关键作用外,也存在这样的暗示:IRAK4影响所谓的Th17T细胞(适应性免疫的成员)的分化。在没有IRAK4激酶活性的情况下,与WT小鼠相比,有较少的IL-17-生成T细胞(Th17T细胞)产生。因此,抑制IRAK4适于预防和/或治疗动脉粥样硬化、1型糖尿病、类风湿性关节炎、脊柱关节炎、红斑狼疮、银屑病、白癜风、慢性炎性肠病和病毒性病症,例如HIV(人免疫缺陷病毒)、肝炎病毒(Staschke等人,TheJournalofImmunology,2009;Zambrano-Zaragoza等人,InternationalJournalofInflammation,2014)。由于IRAK4在TLR(除TLR3之外)和IL-1受体家族的MyD88-介导的信号级联中的核心作用,抑制IRAK4可用于预防和/或治疗由所述受体介导的病症。TLR以及IL-1受体家族的成员与以下疾病的发病机理相关:类风湿性关节炎、代谢综合征、糖尿病、骨关节炎、合格伦综合征(syndrome)和败血症(Scanzello,Plaas等人,CurrOpinRheumatol,2008;Roger,Froidevaux等人,PNAS,2009;Gambuzza,Licata等人,JournalofNeuroimmunology,2011;Fresno,ArchivesOfPhysiologyAndBiochemistry,2011;VolinandKoch,JInterferonCytokineRes,2011;Akash,Shen等人,JournalofPharmaceuticalSciences,2012;GohandMidwood,Rheumatology,2012;Dasu,Ramirez等人,ClinicalScience,2012;RamirezandDasu,CurrDiabetesRev,2012;Li,Wang等人,Pharmacology&Therapeutics,2013;Sedimbi,Hagglof等人,CellMolLifeSci,2013;Talabot-Aye等人,Cytokine,2014)。皮肤病如银屑病、特应性皮炎、Kindler’s综合征、变应性接触性皮炎、反常性痤疮(acneinversa)和寻常痤疮(acnevulgaris)与IRAK4介导的TLR信号传导途径有关(Gilliet,Conrad等人,ArchivesofDermatology,2004;Niebuhr,Langnickel等人本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物的结晶形式

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.29 EP 16167649.9;2016.04.29 EP 16167650.71.式(I)化合物的结晶形式其选自水合物、无水物及其混合物。2.根据权利要求1所述的化合物的形式,其为水合物(形式A)。3.根据权利要求1所述的化合物的形式,其为水合物,所述水合物通过在25℃下和以Cu-Kα1作为辐射源的X射线粉末衍射图表征,显示了至少以下反射,表示为2θ值±0.2°:9.4、10.8、15.0。4.根据权利要求1所述的化合物的形式,其为水合物,所述水合物通过在25℃下和以Cu-Kα1作为辐射源的X射线粉末衍射图表征,显示了至少以下反射,表示为2θ值±0.2°:9.4、10.8、15.0、16.0、17.0。5.根据权利要求1所述的化合物的形式,其为水合物,所述水合物通过在25℃下和以Cu-Kα1作为辐射源的X射线粉末衍射图表征,显示了至少以下反射,表示为2θ值±0.2°:9.4、10.8、15.0、16.0、17.0、20.1、22.9。6.根据权利要求1所述的化合物的形式,其为水合物,所述水合物通过在25℃下和以Cu-Kα1作为辐射源的X射线粉末衍射图表征,显示了至少以下反射,表示为2θ值±0.2°:9.4、10.8、15.0、16.0、17.0、20.1、22.9、24.3、26.6、29.8。7.药物组合物,其主要包含仅一种选自式(I)化合物的水合物、无水物和甲酰胺溶剂合物的结晶形式,且不包含显著部分的式(I)化合物的另一形式。8.药物组合物,其包含选自水合物、无水物、甲酰胺溶剂合物、无定形形式及其混合物的式(I)化合物的结晶形式;和其他药学上可接受的赋形剂。9.根据权利要求8所述的药物组合物,其仅主要包含式(I)化合物的水合物且不包含显著部分的式(I)化合物的另一形式。10.根据权利要求8所述的药物组合物,其包含大于85重量%的式(I)化合物的水合物,基于组合物中存在的式(I)化合物的所有形式的总量计。11.根据权利要求10所述的药物组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员:T·泰勒J·普拉策克N·古蒙德
申请(专利权)人:拜耳医药股份有限公司
类型:发明
国别省市:德国,DE

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