吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途技术

技术编号:20468970 阅读:33 留言:0更新日期:2019-03-02 13:35
本发明专利技术涉及吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言,本发明专利技术涉及一种通式(I)所示的吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其可药用的盐,以及它们作为治疗剂,特别是c‑KIT抑制剂的用途,其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Pyrrolidotrizine derivatives, their preparation methods and their applications in medicine

The invention relates to pyrrolidone triazine derivatives, a preparation method thereof and its application in medicine. Specifically, the present invention relates to a pyrrolidone triazine derivative shown in general formula (I), its preparation method and medicinal salts, and their use as therapeutic agents, especially c_KIT inhibitors, in which the definitions of substituents in general formula (I) are the same as those in the specification.

【技术实现步骤摘要】
吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途专利
本专利技术涉及一种新的吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为c-KIT抑制剂的用途。专利技术背景c-KIT(也称为KIT、CD117和干细胞因子受体)是充当III型受体的145kDa跨膜酪氨酸激酶蛋白。位于染色体4q11-21上的c-KIT原癌基因编码c-KIT受体,其配体是干细胞因子。所述受体具有酪氨酸蛋白激酶活性并且与配体SCF的结合导致c-KIT的自磷酸化和其与底物如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的缔合。蛋白质酪氨酸激酶对酪氨酸的磷酸化在细胞信号传导方面特别重要并且可以介导主要细胞过程例如增殖、存活、分化、凋亡、连接、侵袭和迁移的信号。c-KIT突变通常出现在编码近膜区结构域的DNA(外显子11)中。它们还以较低频率出现在外显子7、8、9、13、14、17和18中。突变使得c-KIT功能不依赖于由SCF激活,从而导致高细胞分裂速率和可能的基因组不稳定性。c-KIT基因的功能增加性突变和组成性磷酸化c-KIT的表达可见于大部分胃肠间质瘤(GIST)、肥大细胞增多症和急性髓性白血病中。其在不同的外显子处有不同位置的突变,第一代的c-KIT突变和相关药物主要为伊马替尼、舒尼替尼、达沙替尼和PKC412。c-KIT已在胃肠道间质瘤、急性髓样白血病、黑色素瘤、乳腺瘤、卵巢瘤等组织中被发现,其蛋白表达水平与肿瘤的发生发展有着密切的关系。其中胃肠间质瘤(gastrointestinalstromaltumor,GIST)是胃肠道最常见的间叶来源肿瘤,依照目前的GIST诊断标准,流行病学研究显示发病率0.66~2.20/10万。GIST对传统化学治疗极不敏感,化疗药物有效率不足5%,进展期中位生存率仅约18个月。即使完整切除肿瘤,GIST的5年生存率也仅有35%-65%,2年内复发转移率40%-50%,首诊时多达15%-50%的患者存在转移。研究发现干细胞因子表面的跨膜酪氨酸激酶受体c-KIT和血小板源性生长因子受体PDGFRα基因的功能活化突变是GIST发生发展的关键。血小板源性生长因子受体(PDGF-R)是血小板源性生长因子(PDGF)家族成员的细胞表面酪氨酸激酶受体。PDGF亚基PDGF-A和PDGF-B是调控细胞增殖、细胞分化、细胞生长、发育和许多疾病包括癌症的重要调节因子。随着第一代抑制剂伊马替尼(Imatinib)的临床应用,伊马替尼的获得性耐药问题逐渐成为该类抑制剂临床使用中面临的严重挑战。因此,迫切需要研究开发新的c-KIT抑制剂来满足市场需求。目前已经公开了一系列的c-KIT抑制剂专利,其中包括WO2014039714、WO2014100620和WO2015134536A1等,c-KIT抑制剂的研究和应用已取得一定的进展,但是提高的空间仍然巨大,仍有必要继续研究和开发新的c-KIT抑制剂。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足之处,本专利技术的目的在于提供一种通式(I)所示的一类新的吡咯并三嗪衍生物,或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐,本专利技术化合物同现有技术中具体公开的化合物具有较大的结构差异,且可以通过调节c-KIT活性来治疗或预防诸如胃肠道间质瘤和系统性肥大细胞增生等疾病:其中:E选自氢原子或环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基;优选为芳基;更优选为苯基;W和Q各自独立地选自C和N,但两者不同时为C;W和Q优选为N;D选自化学键、-(亚烷基)-、-(亚烯基)-、-(亚炔基)-、-(亚环烷基)-、-(亚杂环基)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NR6-、-O-(亚烷基)-、-(亚烷基)-O-、-NR6-C(O)-、-C(O)-NR6-、-(亚烷基)-NR6-、-NR6-(亚烷基)-、-NR6-C(O)-(亚烷基)-、-C(O)-NR6-(亚烷基)-、-NR6-SO2-、-SO2-NR6-、-NR6-SO2-(亚烷基)-和-SO2-NR6-(亚烷基)-;其中所述的亚烷基、亚烯基、亚环烷基或亚杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-OC(O)R8、-S(O)pNR6R7或-NR6C(O)R7的取代基所取代;R1和R3各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羟基、氰基、硝基、卤素或-NR6R7,其中所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个卤素所取代;R1和R3优选为氢原子;R2和R5各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、环烷基、羟基、氰基、硝基、卤素、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-OC(O)R8、-S(O)pNR6R7或-NR6C(O)R7,其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-OC(O)R8、-S(O)pNR6R7或-NR6C(O)R7的取代基所取代;R4选自烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-OC(O)R8、-S(O)pNR6R7或-NR6C(O)R7的取代基所取代;R6、R7和R8各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)pNR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代;或者,R6和R7与相连接的N原子一起形成一个4~8元杂环基,其中4~8元杂环内含有一个或多个N、O、S(O)p原子,并且4~8元杂环上任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、=O、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)pNR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代;R9、R10和R11各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代;m选自1,2,3,4或5;n选自1,2,3或4;且p选自0,1或2。本专利技术的优选方案,一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐,其中:D为-(亚烷基)-;优选为亚甲基;其中所述的亚烷基进一步被烷基、羟基、卤素或-NR6R7的取代基所取代;且R6和R7的定义如通式(I)中所述。本专利技术的优选方案,一种通式(I)所述的化合本文档来自技高网
...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐:

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐:其中:E选自氢原子或环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基;优选为芳基;更优选为苯基;W和Q各自独立地选自C和N,但两者不同时为C;W和Q优选为N;D选自化学键、-(亚烷基)-、-(亚烯基)-、-(亚炔基)-、-(亚环烷基)-、-(亚杂环基)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NR6-、-O-(亚烷基)-、-(亚烷基)-O-、-NR6-C(O)-、-C(O)-NR6-、-(亚烷基)-NR6-、-NR6-(亚烷基)-、-NR6-C(O)-(亚烷基)-、-C(O)-NR6-(亚烷基)-、-NR6-SO2-、-SO2-NR6-、-NR6-SO2-(亚烷基)-和-SO2-NR6-(亚烷基)-;其中所述的亚烷基、亚烯基、亚环烷基或亚杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-OC(O)R8、-S(O)pNR6R7或-NR6C(O)R7的取代基所取代;R1和R3各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羟基、氰基、硝基、卤素或-NR6R7,其中所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个卤素所取代;R1和R3优选为氢原子;R2和R5各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、环烷基、羟基、氰基、硝基、卤素、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-OC(O)R8、-S(O)pNR6R7或-NR6C(O)R7,其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-OC(O)R8、-S(O)pNR6R7或-NR6C(O)R7的取代基所取代;R4选自烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-OC(O)R8、-S(O)pNR6R7或-NR6C(O)R7的取代基所取代;R6、R7和R8各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)pNR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代;或者,R6和R7与相连接的N原子一起形成一个4~8元杂环基,其中4~8元杂环内含有一个或多个N、O、S(O)p原子,并且4~8元杂环上任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、=O、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)pNR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代;R9、R10和R11各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代;m选自1,2,3,4或5;n选自1,2,3或4;且p选自0,1或2。2.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐,其中:D为-(亚烷基)-;优选为亚甲基;其中所述的亚烷基进一步被烷基、羟基、卤素或-NR6R7的取代基所取代;且R6和R7的定义如权利要求1中所述。3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐,其为通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐:其中:Ra选自氢原子或烷基;优选为C1-6烷基,更优选为甲基;Rb选自羟基、卤素或-NR6R7;且R1~R7、m和n的定义如权利要求1中所述。4.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐,其为通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐:其中:Rb选自羟基、卤素或-NR6R7;且R1~R7、m和n的定义如权利要求1中所述。5.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐,其为通式(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐:其中:Rb选自羟基、卤素或-NR6R7;且R1~R7、m和n的定义如权利要求1中所述。6.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐,其为通式(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐:其中:Rb选自羟基、卤素或-NR6R7;且R1~R7、m和n的定义如权利要求1中所述。7.如权利要求1~6任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐,其中R2为氢原子。8.如权利要求1~6任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐,其中:R4为杂芳基,优选为吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、嘧啶基或吡啶基,更优选为吡唑基,其中所述的吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、嘧啶基或吡啶基任选进一步被一个或多个选自C1-6烷基、4~6元杂环基或-C(O)R8的取代基所取代;且R8为C1-6烷基。9.如权利要求1~6任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐,其中:R4为四氢吡啶基,其中所述的四氢吡啶基任选进一步被一个或多个选自C1-6烷基、4~6元杂环基或-C(O)R8的取代基所取代;R8为C1-6烷基;且其中所述的四氢吡啶基优选为10.如权利要求1~6任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐,其中:R5选自氢原子、卤素、烷基或烷氧基;所述的卤素优选为F和Cl;所述的烷基优选为C1-6烷基;更优选为甲基;且所述的烷氧基优选为C1-6烷氧基;更优选为甲氧基。11.如权利要求3所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐,其中:Ra选自氢原...

【专利技术属性】
技术研发人员:别平彦关东亮白骅安泉林曹琪张磊涛
申请(专利权)人:浙江海正药业股份有限公司
类型:发明
国别省市:浙江,33

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1