化合物在制备药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药在制备药物中的用途。该药物用于治疗或预防弥漫内生性脑干胶质瘤，

The Use of Compounds in the Preparation of Drugs

The present invention relates to stereoisomers, geometric isomers, tautomers, nitrogen oxides, hydrates, solvents, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs of compounds shown in formula (I). The drug is used to treat or prevent diffuse endogenous brain stem glioma.

【技术实现步骤摘要】
化合物在制备药物中的用途
本专利技术涉及生物医药领域，具体地，本专利技术涉及化合物在制备药物中的用途。
技术介绍
脑干胶质瘤是一类低度恶性胶质瘤，95％以上是星形细胞来源。在儿童脑肿瘤中占10％，以纤维型星形细胞瘤为主，多位于脑桥基底部。脑干胶质瘤有沿脑干内长传导束神经纤维弥散性生长的特性。这类肿瘤有去分化趋势，可以发展为间变性星形细胞瘤，甚至发展为多形性胶质母细胞瘤。脑干胶质瘤大致分为四类，其中弥漫内生性脑干胶质瘤大多位于桥脑，是最典型的脑干胶质瘤，占80％的比例，也是预后最差的类型。令人遗憾的是，目前还没有能够有效治疗或预防弥漫内生性脑干胶质瘤的药物。因此，能够有效治疗或预防弥漫内生性脑干胶质瘤的药物急需开发。
技术实现思路
本申请是基于专利技术人对以下事实和问题的发现和认识作出的：2015年，美国FDA批准辉瑞公司的Palbociclib(帕博西尼)胶囊上市，与来曲唑联合用于雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)的妇女晚期乳腺癌，是首个获批的细胞周期蛋白依赖激酶4和6(CDK4/6)抑制剂。Ibrance的成功上市对CDKs抑制剂的研发具有里程碑意义，科学界掀起了一股CDKs抑制剂的研究热潮，其中，研究人员希望CDKs抑制剂对弥漫内生性脑干胶质瘤的治疗或预防可以发挥作用。然而，CDK4/6类抑制剂对弥漫内生性脑干胶质瘤的治疗是否同样能够发挥作用？而且CDK4/6类抑制剂种类繁多，具体又是哪些或哪个CDK4/6类抑制剂对弥漫内生性脑干胶质瘤的治疗能起作用，效果又会如何？基于以上问题的发现，专利技术人进行了无数的实验探索，惊喜地发现，帕博西尼(Palbociclib)对于弥漫内生性脑干胶质瘤病人来源的临床细胞样本具有很好的抑制生长的作用，有望给脑干胶质瘤的少儿患者带来福音。为此，在本专利技术的第一方面，本专利技术提出了式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药在制备药物中的用途。根据本专利技术的实施例，所述药物用于治疗或预防弥漫内生性脑干胶质瘤，根据本专利技术的实施例，所述药物可有效用于治疗或预防弥漫内生性脑干胶质瘤。在本专利技术的第二方面，本专利技术提出了一种药物组合物。根据本专利技术的实施例，所述药物组合物用于治疗或预防弥漫内生性脑干胶质瘤，包括：式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药。根据本专利技术的实施例，该药物组合物可有效用于治疗或预防弥漫内生性脑干胶质瘤。根据本专利技术的实施例，上述药物组合物还可进一步包括如下附加技术特征至少之一：根据本专利技术的实施例，所述药物组合物呈片剂、注射剂、粉剂、混悬液、胶束，白蛋白纳米粒、脂质体、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、口服液体、膏剂、气雾剂、喷雾剂、酊剂或贴剂的形式。根据本专利技术的实施例，该药物组合物可有效用于治疗或预防弥漫内生性脑干胶质瘤。根据本专利技术的实施例，所述药物组合物进一步包括药学上可以接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物的至少之一。根据本专利技术的实施例，所述药物组合物可进一步有效用于治疗或预防弥漫内生性脑干胶质瘤。根据本专利技术的实施例，所述药物组合物进一步包括：附加治疗剂，这些附加治疗剂包括化学治疗药物，抗增殖剂，免疫抑制剂，免疫刺激剂，抗炎性试剂以及其他用于治疗或预防弥漫内生性脑干胶质瘤或脑干胶质瘤的药物的至少之一。根据本专利技术的实施例，所述药物组合物可进一步有效用于治疗或预防弥漫内生性脑干胶质瘤。根据本专利技术的实施例，所述其他用于治疗或预防弥漫内生性脑干胶质瘤或脑干胶质瘤的药物包括选自替莫唑胺、卡莫司汀、洛莫司汀、替尼泊苷的至少之一。根据本专利技术的实施例，所述药物组合物可进一步有效用于治疗或预防弥漫内生性脑干胶质瘤。在本专利技术的第三方面，本专利技术提出了一种药物联合。根据本专利技术的实施例，所述药物联合用于治疗或预防弥漫内生性脑干胶质瘤，包括：式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药作为第一活性剂；不同于式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药的药物作为第二活性剂，所述不同于式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药的药物具有治疗或预防弥漫内生性脑干胶质瘤或脑干胶质瘤的功能。根据本专利技术的实施例，该药物联合可有效用于治疗或预防弥漫内生性脑干胶质瘤。在本专利技术的第四方面，本专利技术提出了一种药盒。根据本专利技术的实施例，所述药盒用于治疗或预防弥漫内生性脑干胶质瘤，包括：第一容器，所述第一容器中设置有式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药。根据本专利技术的实施例，该药盒可有效用于治疗或预防弥漫内生性脑干胶质瘤。根据本专利技术的实施例，上述药盒还可进一步包括如下附加技术特征至少之一：根据本专利技术的实施例，进一步包括：第二容器，所述第二容器中设置有不同于式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药的药物，所述不同于式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药的药物具有治疗或预防弥漫内生性脑干胶质瘤或脑干胶质瘤的功能。根据本专利技术的实施例，该药盒可有效用于治疗或预防弥漫内生性脑干胶质瘤。附图说明图1是根据本专利技术实施例的临床病人信息及预后、基因突变情况示意图；图2是根据本专利技术实施例的比较病人来源的组织样本建立的脑干胶质瘤、流产胎儿脑桥部位正常细胞系、以及商品化成人幕上胶质瘤细胞系中CDK4/6转录组水平表达量示意图；图3是根据本专利技术实施例的CDK4/CDK6基因沉默的脑干胶质瘤细胞系相比对照组的生长曲线和细胞周期检测示意图；图4是根据本专利技术实施例的100nMPalbociclib处理前后脑干胶质瘤体外成球实验结果示意图；图5是根据本专利技术实施例的经过100nMPalbociclib处理前后的2株脑干胶质瘤细胞TT150630和TT150728的IC50曲线结果示意图；图6是根据本专利技术实施例的经过100nMPalbociclib处理后的脑干胶质瘤细胞相比无药物处理的脑干胶质瘤细胞的CDK4/6催化激活的蛋白磷酸化RB-Ser780的变化情况示意图；图7是根据本专利技术实施例的经过100nMPalbociclib处理后的脑干胶质瘤细胞相比无药物处理的脑干胶质瘤细胞的增殖相关的核抗原标记物Ki67变化情况示意图；图8是根据本专利技术实施例的100nMPalbociclib处理后的脑干胶质瘤细胞相比无药物处理的脑干胶质瘤细胞的细胞周期检测示意图；图9是根据本专利技术实施例的经过100nMPalbociclib处理后的脑干胶质瘤细胞相比无药物处理的脑干胶质瘤细胞的细胞衰老变化情况示意图；图10是本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防弥漫内生性脑干胶质瘤，

【技术特征摘要】
2017.12.19 CN 20171137634761.式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防弥漫内生性脑干胶质瘤，2.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物用于治疗或预防弥漫内生性脑干胶质瘤，包括：式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物呈片剂、注射剂、粉剂、混悬液、胶束，白蛋白纳米粒、脂质体、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、口服液体、膏剂、气雾剂、喷雾剂、酊剂或贴剂的形式。4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，进一步包括药学上可以接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物的至少之一。5.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，进一步包括附加治疗剂，这些附加治疗剂包括化学治疗药物，抗增殖剂，免疫抑制剂，免疫刺激剂，抗炎性试剂以及其他用于治疗或预防弥漫内生性脑干胶质瘤或脑干胶质瘤的药物的至少之一。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述其他用于治疗或预防弥漫内生性脑干胶质瘤或脑干胶质瘤的药物包括选自替莫唑胺、卡莫司汀、洛莫司汀、替尼泊苷的至少之一。7.一种药物联合，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：郗乔然，张力伟，孙晔，孙宇，
申请(专利权)人：清华大学，首都医科大学附属北京天坛医院，
类型：发明
国别省市：北京,11