一种VEGFR抑制剂的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种VEGFR抑制剂的药物组合物及其制备方法。具体而言，本发明专利技术涉及一种包含粒径D90小于约10μm的N‑[4‑(1‑氰基环戊基)苯基]‑2‑(4‑吡啶甲基)氨基‑3‑吡啶甲酰胺的药物组合物及其制备方法，该药物组合物相对于市售制剂而言具有改善的个体差异性。

Pharmaceutical Composition of a Vascular Growth Factor R Inhibitor and Its Preparation Method

The invention relates to a pharmaceutical composition of a VEGFR inhibitor and a preparation method thereof. Specifically, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising N [4 (1 cyanocyclopentyl) phenyl] 2 (4 pyridylmethyl) amino 3 pyridylformamide with particle size D90 less than 10 microns and a preparation method thereof. The pharmaceutical composition has improved individual differences compared with commercial preparations.

【技术实现步骤摘要】
一种VEGFR抑制剂的药物组合物及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种含有粒径D90小于约10μm的N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的药物组合物及其制备方法。
技术介绍
近年来，VEGFR的小分子抑制剂日渐成为一种非常具有应用前景的新型非细胞毒抗肿瘤药物。与抑制肿瘤生长的传统细胞毒药物相比，靶向新生血管生成的治疗药物具有更高的特异性、更低的毒性，以及有利于克服肿瘤的耐药性，并且可用于多种肿瘤的治疗。N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺(化合物A)是新一代VEGFR的小分子抑制剂，具有如下结构：目前市场上销售的N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐普通片剂(商品名艾坦)在健康受试者中，同组内的暴露量的变异比较高，男女不同性别间的健康受试者之间的暴露量差别也较大，同样的给药剂量下，女性受试者的暴露量高于男性受试者；同时可能由于胃癌患者存在胃排空时间延长、胃酸度降低、胃肠血流量差，而其它肿瘤患者存在肝损伤或肾损伤导致清除率降低，胃癌患者暴露量低于健康志愿者，更低于其它肿瘤患者，为此，普通片在实际的临床疗效上也展现较大程度的个体间差异。因此，药物制剂研究人员急需开发新的药物制剂以解决个体差异大的问题。纳米混悬剂(nanosuspensions)是20世纪末发展的一种纳米微粒药物传递系统。利用表面稳定剂的稳定作用，将药物颗粒分散在水中，通过粉碎或者控制析晶技术形成稳定的纳米胶态分散体。当然不论是难溶于水的药物还是既难溶于水又难溶于油的药物，都可以通过此方法制备得到相应的纳米混悬剂。作为一种中间剂型，纳米混悬剂可以进一步制备为适合口服、注射或其他给药途径的药物剂型，从而提高药物的吸收和生物利用度。而且纳米混悬剂能提高制剂中的药物含量，特别适合大剂量、难溶性药物的口服和注射给药。此外，由于处方中不含载体和共溶剂，注射给药的毒副作用很低。例如US5145684公开了含有溶解性差的治疗或诊断剂的颗粒，在其表面上有吸附的或缔合的非交联的表面稳定剂的纳米颗粒剂药物组合物，其中纳米颗粒相对含有大尺寸的颗粒而言具有改善的疗效、低毒性和稳定性。同时，目前已上市的纳米混悬剂品种有治疗乳腺药物紫杉醇，免疫抑制剂西罗莫司及止吐药阿瑞吡坦。但是使用纳米制剂来改善一种药物在不同患者中表现出的个体差异性尚无文献报导。
技术实现思路
本专利技术提供了一种药物组合物，其包含粒径D90值小于约10μm的N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺作为活性成分。在可选实施例中，本专利技术药物组合物中活性成分的粒径D90值可选自小于约10μm，小于约9μm，小于约8μm，小于约7μm，小于约6μm，小于约5μm，小于约4μm，小于约3μm，小于约2μm，小于约1μm，小于约5000nm，小于约4800nm，小于约4500nm，小于约4200nm，小于约4000nm，小于约3800nm，小于约3500nm，小于约3200nm，小于约3000nm，小于约2800nm，小于约2500nm，小于约2200nm，小于约2000nm，小于约1900nm，小于约1800nm，小于约1700nm，小于约1600nm，小于约1500nm，小于约1400nm，小于约1300nm，小于约1200nm，小于约1100nm，小于约1000nm，小于约900nm，小于约800nm，小于约700nm，小于约600nm，小于约500nm，小于约400nm，小于约300nm，小于约200nm，小于约100nm，小于约50nm或更小，优选小于约5000nm，更优选小于约3000nm，最优选小于约2000nm。进一步地，本专利技术药物组合物中活性成分的粒径D50值小于约1μm，所述D50值优选自小于约1μm，小于约900nm、小于约800nm，小于约700nm，小于约600nm，小于约500nm，小于约450nm，小于约400nm，小于约350nm，小于约300nm，小于约250nm，小于约200nm，小于约150nm，小于约100nm或更小，优选小于约800nm，更优选小于约700nm，最优选小于约600nm。更进一步地，本专利技术药物组合物中活性成分的粒径D10值小于约300nm，所述D50值优选自小于约300nm，小于约280nm，小于约250nm，小于约220nm，小于约200nm，小于约180nm，小于约150nm，小于约120nm，小于约100nm，小于约90nm，小于约80nm，小于约70nm，小于约60nm，小于约50nm，小于约40nm，小于约30nm，小于约20nm，小于约10nm，小于约5nm或更小，优选小于约200nm，最优选小于100nm。进一步地，本专利技术所述药物组合物还含有至少一种表面稳定剂。本专利技术所述表面稳定剂是那些通过物理作用吸附在N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的表面，但不与N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺形成化学键结合的物质。表面稳定剂包括非离子型、阴离子型、阳离子型、离子型和两性离子型表面稳定剂。表面稳定剂的代表性实例包括但是不局限于羟丙基甲基纤维素(现称为"羟丙甲纤维素”)、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、葡聚糖、阿拉伯树胶、多库酯钠、胆酸钠、脱氧胆酸钠、胆固醇、黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蜡、失水山梨糖醇酯、聚氧乙稀烷基醚(例如，聚乙二醇醚如聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙稀失水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，市售可得的例如，Tween和Tween聚乙二醇(例如，Carbowaxes和聚氧乙稀硬脂酸酯、胶体二氧化硅、磷酸盐/酯、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、D-Α琥珀酸生育酚聚乙二醇酯(TPGS)、非晶纤维素、硅酸铝镁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(亦称泰洛沙泊、四丁纷醛和triton)、泊洛沙姆(例如，和其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；poloxamines(例如，Tetromc亦称Poloxamine它是由环氧丙烷和环氧乙烷顺序加成到乙二胺而衍生形成的四官能嵌段共聚物(BASFWyandotteCorporation,Parsippany,N.J.))；Tetronic(T-l508)(BASFWyandotteCorporation)，(一种烷基芳基聚酸磺酸酯，RohnandHaas)；Crodestas(蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物，CrodaInc.)；对异壬基苯氧基聚(缩水甘油)，也称作或Surfactant(OlinChemicals,Stamford,CT)；Crodestas(Croda,Inc.)；和SA9OHCO(C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2，EastmanKodakCo.)；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含粒径D90值小于约10μm的N‑[4‑(1‑氰基环戊基)苯基]‑2‑(4‑吡啶甲基)氨基‑3‑吡啶甲酰胺作为活性成分。

【技术特征摘要】
2017.08.15 CN 20171069855701.一种药物组合物，其包含粒径D90值小于约10μm的N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺作为活性成分。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述活性成分的粒径D90值小于约5000nm，优选小于约3000nm，最优选小于约2000nm。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中活性成分的粒径D50值小于约1μm，优选小于约800nm，更优选小于约700nm，最优选小于约600nm。4.根据权利要求1-3任意一项所述的药物组合物，其中活性成分的粒径D10值小于约300nm，优选小于约200nm，最优选小于100nm。5.根据权利要求1-4任意一项所述的药物组合物，还含有至少一种表面稳定剂。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中表面稳定剂选自阴离子型表面稳定剂、阳离子型表面稳定剂、两性表面稳定剂、非离子表面稳定剂。7.根据权利要求5或6所述的药物组合物，其中所述表面稳定剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、多库酯钠、胆酸钠、脱氧胆酸钠、泊洛沙姆、吐温、十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇(PVA)、甲基纤维素、D-Α琥珀酸生育酚聚乙二醇酯(TPGS)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、Soluplus、羟乙基纤维素中至少一种。8.根据权利要求5-7任意一项所述的药物组合物，其包含至少两种表面稳定剂。9.根据权利要求5-8任意一项所述的药物组合物，其中，基于活性成分和表面稳定剂的总干重，所述表面稳定剂的含量约为0.1至99.9wt％，优选约为1.0至75.0wt％，更优选为2.5至35.0wt％。10.根据权利要求1-9任意一项所述的药物组合物，其中基于药物组合物重量计，所述活性成分的含量约为0.5至99.9wt％，优选约为25.0至99.0wt％，更优选为65.0至97.5wt％。11.根据权利要求1-10任意一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还含有赋形剂。12.根据权利要求1-11任意一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物选自注射液或固体制剂，优选所述固...

【专利技术属性】
技术研发人员：李俊明，杨俊然，王立坤，杜振兴，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32