一种4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的纯化方法技术

技术编号:20452347 阅读:30 留言:0更新日期:2019-03-02 08:30
本发明专利技术公开一种4‑氯甲基‑5‑甲基‑1,3‑二氧杂环戊烯‑2‑酮的纯化方法,即将4‑氯甲基‑5‑甲基‑1,3‑二氧杂环戊烯‑2‑酮粗品溶于甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等C1~C4一种或几种醇类混合溶剂在‑10℃~0℃下析晶0‑24h,过滤得到4‑氯甲基‑5‑甲基‑1,3‑二氧杂环戊烯‑2‑酮。本发明专利技术不仅有成本低、精制效果好、收率高的特点,而且设备要求低、操作简便适用于工业化生产。

Purification of 4-chloromethyl-5-methyl-1,3-dioxacyclopentene-2-one

【技术实现步骤摘要】
一种4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的纯化方法
本专利技术涉及到4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO-Cl)的纯化方法,属医药化学领域。
技术介绍
4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO-Cl)是用于合成仑氨西林、奥美沙坦酯等药物的重要中间体,对其纯化方法的研究具有重要的经济价值和意义,其合成路线如下:US4554358,US4448732,USP4428806,JP6010571等公开了一种通过4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮发生氯取代得到4-氯-4-甲基-5-亚甲基-5-亚甲基-1,3-二噁戊环-2-酮,经90℃重排反应生成DMDO-Cl粗品,于91~93℃、2mmHg下蒸馏得到DMDO-Cl,但在工业上2mmHg的真空度较难达到,且DMDO-Cl在高温下易发生分解和聚合反应而变质,收率较低。还有文献报道采用闪蒸的方法得到的DMDO-Cl纯度较高,但收率较低且对设备要求高,不适合工业化生产。目前DMDO-Cl在工业生产上采用减压蒸馏的纯化方法,收率在40%~45%之间,减压蒸馏的纯度在90%~98%左右,很难达到更高的纯度。此外,对设备要求很高,产能较低,进一步放大受到限制。专利CN102617542提供了一种DMDO-Cl的重结晶纯化方法,采用的溶剂为烷烃类溶剂及醚类溶剂的一种或多种的混合溶剂,该方法最高收率只能达到69.4%,使用烷烃及醚类溶剂易造成DMDO-Cl在析晶时结块,易粘附在釜壁上,不利于放大生产出料,最重要的是结块后会包裹杂质不利于产品的纯化,且醚类溶剂易爆炸,不易回收,工业上使用受限制,因此开发一种操作简单,低成本,高收率的纯化方法具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术所要解决的是DMDO-Cl工业生产上产率低、纯度不高、产能低等技术不足,提供了一种DMDO-Cl的纯化方法。为解决上述问题,本专利技术采用的一种技术方案是:(1)4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮发生氯取代得到4-氯-4-甲基-5-亚甲基-5-亚甲基-1,3-二噁戊环-2-酮,(2)经重排反应生成DMDO-Cl粗品。(3)将DMDO-Cl粗品溶于甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等一种或几种醇类混合溶剂在-10℃~-5℃下析晶0~1h,过滤得到4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。所获得的DMDO-Cl纯度大于等于99%。根据本专利技术,步骤(1)、(2)可参照已公开专利CN102617542进行。根据本专利技术,步骤(3)所述的析晶纯化方法采用的析晶溶剂为选自C1~C4醇类溶剂中的一种或几种混合溶剂。所述的C1~C4醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等。优选地,析晶溶剂为异丙醇。DMDO-Cl粗品与醇溶剂的体积比为10∶1~30。析晶温度为-10℃~0℃,优选地析晶温度为-10~-5℃。析晶时间为0~24h,优选地析晶时间为0~10h,可进一步优选地析晶时间为0~1h。本专利技术采取的技术方案是:一种4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(即DMDO-Cl)的纯化方法,所述方法是对DMDO-Cl粗品的析晶纯化方法,所述的析晶温度为-10℃~0℃,析晶时间为0~24h,析晶溶剂为选自C1~C4醇类溶剂中的一种或几种混合溶剂。所述析晶方法具体实施如下:向DMDO-Cl粗品中加入所述析醇溶剂,搅拌降温至-10℃~0℃,析晶0-24h,抽滤,滤饼用降至-5℃的C1~C4醇溶液中的一种或几种混合溶剂洗涤,得到纯度不小于99%的DMDO-Cl。根据本专利技术,以上析晶操作在普通带夹套的搪瓷反应釜即可实现,对设备要求低。纯化过程避免了高真空等苛刻条件,并大大缩短了生产周期,进一步提高了产能。本专利技术与现有技术相比具有以下优点:1、良好的收率和高纯度产品:从4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮到4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的过程收率超过80%,得到的4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮纯度大于99%,保证产品可以满足各种医药中间体的质量要求。2、简化生产操作,缩短生产周期:DMDO-Cl粗品直接加入醇溶液析晶得到高纯度的产品,缩短生产周期。3、降低能耗,本方法相对减压蒸馏降低了能耗及成本。4、析晶溶剂经过简单蒸馏回收即可套用下次析晶。具体实施方式为了进一步了解本专利技术,下面结合实施例对本专利技术优选实施方案进行描述,但是应当理解,这些描述只是为进一步说明本专利技术的特征和优点,而不是对本专利技术权利要求的限制。实施例1:本实施例提供一种4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(即DMDO-Cl)的纯化方法,具体操作如下:(1)制备DMDO-Cl粗品在1L四口瓶中加入50.0g4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮,530g二氯甲烷,搅拌溶清,升温回流,在内温不低于40℃时,滴加磺酰氯65g(1.1当量)与132g二氯甲烷混合液,控制内温大不低于40℃,滴毕后保温搅拌2h,然后升温至85℃同时蒸除二氯甲烷。达到85℃时,重排2~3h。降至室温,得DMDO-Cl粗品,GC纯度85%~90%。在上述粗品中加入甲醇30ml,搅拌并降温至-10℃~-5℃,析晶0~3h,抽滤,用-5℃的甲醇淋洗,得白色晶体52.5g(收率80.7%,GC纯度99.2%)成品沸点163.228℃;IR:v(cm-1):1820(C=O),1730(C=C);实施例2:本实施例提供一种4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(即DMDO-Cl)的纯化方法,具体操作如下:(1)制备DMDO-Cl粗品在1L四口瓶中加入50.0g4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮,530g二氯甲烷,搅拌溶清,升温回流,在内温不低于40℃时,滴加磺酰氯65g(1.1当量)与132g二氯甲烷混合液,控制内温不低于40℃,滴毕后保温搅拌2h,然后升温至85℃同时蒸除二氯甲烷。达到90℃时,重排2-3h。降至室温,得DMDO-Cl粗品,GC纯度85%~90%。在上述粗品中加入乙醇30ml,搅拌并降温至-10℃~-5℃,析晶0~1.5h,抽滤,用-5℃的乙醇淋洗,得白色晶体52.8g(收率81.1%,GC纯度99.5%)成品沸点163.228℃;IR:v(cm-1):1820(C=O),1730(C=C);实施例3:本实施例提供一种4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(即DMDO-Cl)的纯化方法,具体操作如下:(1)制备DMDO-Cl粗品在1L四口瓶中加入50.0g4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮,530g二氯甲烷,搅拌溶清,升温回流,内温不低于40℃时,滴加磺酰氯65g(1.1当量)与132g二氯甲烷混合液,控制内温不低于40℃,滴毕后保温搅拌2h,然后升温至85℃同时蒸除二氯甲烷。达到85℃时,重排2~3h。降至室温,得DMDO-Cl粗品,GC纯度85%~90%。在上述粗品中加入异丙醇30ml,搅拌并降温至-10℃~-5℃,析晶0~1h,抽滤,用降至-5℃的异丙醇淋洗,得白色晶体53.3g(收率81.9%,GC纯度99.3%)成品熔点163.228℃;IR:v(cm-1):1820(C=O),173本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种4‑氯甲基‑5‑甲基‑1,3‑二氧杂环戊烯‑2‑酮的纯化方法,具体操作如下:(1)制备DMDO‑Cl粗品在1L四口瓶中加入50.0g4,5‑二甲基‑1,3‑二氧杂环戊烯‑2‑酮,530g二氯甲烷,搅拌溶清,升温回流,内温不低于40℃时,滴加磺酰氯65g(1.1当量)与132g二氯甲烷混合液,控制内温不低于40℃,滴毕后保温搅拌2h,然后升温至85℃同时蒸除二氯甲烷, 达到85℃时,重排2~3h, 降至室温,得DMDO‑Cl粗品,GC纯度85%~90%;在上述粗品中加入异丙醇30ml,搅拌并降温至‑10℃~‑5℃,析晶0~1h,抽滤,用降至‑5℃的异丙醇淋洗,得白色晶体53.3g(收率81.9%,GC纯度99.3%)。

【技术特征摘要】
1.一种4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的纯化方法,具体操作如下:(1)制备DMDO-Cl粗品在1L四口瓶中加入50.0g4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮,530g二氯甲烷,搅拌溶清,升温回流,内温不低于40℃时,滴加磺酰氯65g(1.1当量)与132g二氯甲烷混合液,控制内温不低于...

【专利技术属性】
技术研发人员:王集权李国祥熊学强
申请(专利权)人:浙江华海药业股份有限公司
类型:发明
国别省市:浙江,33

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