磺酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途技术

本发明专利技术涉及磺酰胺类衍生物及其制备方法和医药用途。具体而言，本发明专利技术涉及一种通式(I)所示的磺酰胺类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是作为溴结构域蛋白抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Sulfonamide derivatives, their preparation methods and their applications in medicine

The present invention relates to sulfonamide derivatives, their preparation methods and pharmaceutical uses. Specifically, the present invention relates to sulfonamide derivatives shown in general formula (I), their preparation methods and medicinal salts, and their use as therapeutic agents, especially as bromine domain protein inhibitors, in which the definitions of substituents in general formula (I) are the same as those in the specification.

【技术实现步骤摘要】
磺酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途专利
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种新的磺酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及它们作为治疗剂，特别是作为溴结构域蛋白抑制剂的用途。
技术介绍
近年来，肿瘤成为全球范围内导致人类死亡的主要原因之一。肿瘤普遍具有总体治愈率低且复发率高等特点，因此预防、治疗以及抑制肿瘤复发具有重要的科研价值，实现肿瘤的预防和治愈具有相当的紧迫性和挑战性。表观遗传调控的异常是导致肿瘤发生的重要因素之一。溴结构域(bromodomain)是一种能识别N-乙酰化赖氨酸残基的蛋白结构域。含溴结构域的蛋白质的BET家族包括四个成员(BRD2、BRD3、BRD4和BRDt)。BET家族的每个成员都使用两个溴结构域来识别，主要(但并非排外地)在组蛋白蛋白质的氨基末端尾巴(amino-terminaltail)发现N-乙酰化的赖氨酸残基。通过将转录因子募集至染色质内的具体基因组位置来调节基因表达。例如，组蛋白连接的BRD4将转录因子P-TEFb募集至启动子，导致表达涉及细胞周期进程的基因子集(Yangetal.,Mol.Cell.Biol.28:967-976(2008))。BRD2和BRD3还起生长促进基因的转录调节剂的作用。近来的研究已经证实以BET溴结构域为靶点来治疗多种癌症((Zuberetal.,Nature478:524-528(2011)；Mertzetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.108:16669-16674(2011)；Delmoreetal.,Cell146:1-14,(2011)；Dawsonetal.,Nature478:529-533(2011))、动脉粥样硬化、炎症(Huangetal.,Mol.Cell.Biol.29:1375-1387(2009))和HIV感染。最新研究发现，BRD4蛋白介导的表观遗传异常与癌基因的过表达密切相关，并与癌细胞的生长增殖关系密切。BRD4是含溴结构域和额外终端域家族蛋白(BromoandextraC-terminaldomain,BET)蛋白家族的一员，由于在抗肿瘤方面的潜在价值，引起了各大制药公司和科研机构的极大关注。近期还发现BRD4在病毒基因的转录调控中也扮演了重要角色，并且与病毒瘤的发病机制存在一定联系。这些研究结果说明BRD4与多种肿瘤存在密切联系，尤其在一些至今难以治愈或者尚无有效治疗手段的肿瘤中具有重要作用，其与肿瘤关系的研究为肿瘤治疗提供了新的策略。通过作用于BRD4蛋白溴结构域的小分子化合物，干扰溴结构域与乙酰化赖氨酸的特异性结合，影响肿瘤细胞内的转录调节和其它细胞过程，可以实现对肿瘤的靶向治疗。因此，BRD4蛋白是一个非常有前景的表观遗传新靶点，而作用于BRD4蛋白溴结构域的小分子抑制剂在肿瘤研究中也有着广阔的应用前景，而且有可能从中开发出新型抗肿瘤药物。目前已经公开了一系列的溴结构域蛋白抑制剂专利，其中包括WO2011054846、WO2008092231、WO2012075383和WO2016139292等，其中WO2016139292公开了实施例1化合物。目前处于临床III期的药物为Apabetalone，处于临床II期的药物包括GSK-525762A、INCB-54329和BMS-986158等，处于临床I期的药物包括mivebresib等。但这些对于抗肿瘤的研究是远远不够的，仍有必要研究和开发新的溴结构域蛋白抑制剂。
技术实现思路
本专利技术提供一种通式(I)所示的磺酰胺类化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：其中：R1选自芳基或杂芳基，优选为苯基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7的取代基所取代；R2和R3各自独立地选自氢原子、烷基、氰基、卤素、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7的取代基所取代；条件是R2和R3至少一个选自-OR8；R4选自氢原子或烷基；优选为甲基或乙基；R5选自氢原子、烷氧基或卤素；优选为氢原子；R6、R7和R8各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11或-NR9C(O)R10的取代基所取代；或者，R6和R7与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O、S(O)m原子，并且4～8元杂环上任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11或-NR9C(O)R10的取代基所取代；R9、R10和R11各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且m为0、1或2。本专利技术的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R1为苯基，所述的苯基进一步被一个或多个卤素所取代，其中所述的卤素优选为氟。本专利技术的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：R2选自-OR8；R3为氢原子；或者，R2为氢原子；R3选自-OR8；且R8选自烷基，更优选为甲基。本专利技术的典型化合物包括，但不限于：或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。进一步，本专利技术提供一种通式(I)化合物的制备方法，该方法包括：通式(Id)化合物与R4取代的磺酰卤反应，优选为R4取代的磺酰氯，得到通式(Ie)化合物；通式(Ie)化合物在碱性条件下水解，脱去保护基，得到通式(I)化合物；其中：PG为N的保护基，优选为取代的苯磺酰基，更优选为对甲苯磺酰基；R4选自烷基；且R1～R3和R5的定义如通式(I)中所述。本专利技术提供一种通式(Id)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：PG为N的保护基，优选为取代的苯磺酰基，更优选为对甲苯磺酰基；且R1～R5的定义如通式(I)中所述。通式(Id)的典型化合物包括，但不限于：或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。进一步，本专利技术提供一种通式(Id)化合物的制备方法，该方法包括通式(Ia)化合物的硝基通过还原反应，得到通式(Ib)化合物；通式(Ib)化合物与通式(Ic)化合物在钯催化剂条件下反应，得到通式(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：其中：R1选自芳基或杂芳基，优选为苯基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7的取代基所取代；R2和R3各自独立地选自氢原子、烷基、氰基、卤素、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7的取代基所取代；条件是R2和R3至少一个选自-OR8；R4选自氢原子或烷基；优选为甲基或乙基；R5选自氢原子、烷氧基或卤素；优选为氢原子；R6、R7和R8各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11或-NR9C(O)R10的取代基所取代；或者，R6和R7与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O、S(O)m原子，并且4～8元杂环上任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11或-NR9C(O)R10的取代基所取代；R9、R10和R11各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且m为0、1或2。2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R1为苯基，所述的苯基进一步被一个或多个卤素所取代，其中所述的卤素优选为氟。3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：R2选自-OR8；R3为氢原子；或者，R2为氢原子；R3选自-OR8；且R8选自烷基，优选为甲基。4.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物选自：5.一种根据权利要求1所述的通式(I)化合物的制备方法，所述方法包括：通式(Id)化合物与R4取代的磺酰卤反应，优选为R4取代的磺酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕贺军，关东亮，白骅，赵雯雯，王成喜，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33