SIRT6小分子激动剂及其应用制造技术

本发明专利技术公开了SIRT6小分子激动剂及其应用，所述激动剂为式(1)所示的三环双磺酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10相同或不同，表示氢原子、卤素，所述卤素指氟、氯、溴和碘，羟基、硝基、氨基、羧基、酸酯基、磺酰胺、巯基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、甲基、叔丁基、氰基；R11表示氢原子、氯、硝基、氨基、苄醇基、苄氯基、苄胺基、羧基、酸酯基，三个环之间，两两分别通过酰胺键相连接。本发明专利技术设计并合成高效低毒的SIRT6小分子激动剂，在体外实验中能够明显激动SIRT6的活性，对相关疾病药物的开发具有重要的意义。

SIRT6 Small Molecular Agonist and Its Application

The invention discloses SIRT6 small molecule agonists and their applications. The agonists are tricyclic bisulfonamide derivatives shown in formula (1) or pharmacologically acceptable salts. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 and R10 are identical or different, representing hydrogen atoms and halogens. The halogens refer to fluorine, chlorine, bromine and iodine, hydroxyl, nitro, amino, carboxyl, ester, sulfonamide, mercaptan. R 11 means hydrogen atom, chlorine, nitro, amino, benzyl alcohol, benzyl chloride, benzylamine, carboxyl and ester groups. The two rings are connected by amide bonds. The SIRT6 small molecule agonist with high efficiency and low toxicity designed and synthesized by the invention can obviously stimulate the activity of SIRT6 in vitro experiments, and has important significance for the development of related disease drugs.

【技术实现步骤摘要】
SIRT6小分子激动剂及其应用
本专利技术涉及药物化学领域，具体地说，涉及一种SIRT6小分子激动剂及其作为药物化合物预防或治疗相关疾病的应用。
技术介绍
哺乳动物Sirtuin家族含有7个成员(SIRT1-7)，一般具有单腺苷二磷酸核糖基化(Mono-ADP-ribosylation)酶活性，或去酰基(Deacylation)酶活性，后者主要包括去乙酰化(Deacetylation)、去豆蔻酰化(Demyristoylation)等；它们广泛参与各种生命活动过程，例如能量代谢、细胞压力应激、基因组稳定性、衰老以及肿瘤等。SIRT6是Sirtuin家族的主要成员之一，空间结构上具有一个大的Rossmann折叠结构域以及一个小的锌离子结构域，其中酶的辅助因子NAD+和底物多肽都结合在Rossmann结构域，而锌离子结构域中具有保守的锌离子结合序列。SIRT6借助辅因子NAD+，可以催化底物蛋白进行去乙酰化或单腺苷二磷酸核糖基化；其中，组蛋白H3的K9和K56位点(以下简称H3K9、H3K56)和CtIP(C-terminalbindingproteininteractingprotein)是已报道的去乙酰化底物，而PARP1[Poly(ADP-ribose)polymerase1]是目前已知的单腺苷二磷酸核糖基化底物。在生物体内，SIRT6主要通过催化细胞内相关蛋白进行去乙酰化和单腺苷二磷酸核糖基化而参与基因组稳定性维持，DNA修复，炎症以及葡萄糖和脂质代谢，并与心脏疾病、糖尿病、肥胖症、癌症、衰老等疾病密切相关。已有研究表明，肝癌、心衰、糖尿病等疾病患者的相关组织中SIRT6表达量明显低于正常人群。SIRT6活性上调被认为是治疗上述多种疾病的新策略之一，因此SIRT6小分子激动剂的发现已成为国际各大制药公司和研究单位的热点，但目前还没有相关药物的报道。SIRT6体外去乙酰化酶活性检测以及药物化学优化等方法，获得了可调节SIRT6去乙酰化活性的小分子激动剂，并初步探索了它们在体外体内的生物活性和功能。为开展SIRT6相关的化学生物学研究，并探索SIRT6在疾病中的治疗作用奠定基础。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的在于提供SIRT6小分子激动剂。本专利技术的第二个目的在于提供SIRT6小分子激动剂在制备治疗与上调SIRT6小分子表达量相关疾病药物中的应用。本专利技术的第三个目的在于提供SIRT6小分子激动剂在制备治疗肝癌药物中的应用。为实现本专利技术第一个目的，本专利技术公开以下技术方案：一种SIRT6小分子激动剂，其特征在于，所述激动剂为式(1)所示的三环双磺酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐式(1)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10相同或不同，表示氢原子、卤素，所述卤素指氟、氯、溴或碘，羟基、硝基、氨基、羧基、酸酯基、磺酰胺、巯基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、甲基、叔丁基、氰基；R11表示氢原子、氯、硝基、氨基、苄醇基、苄氯基、苄胺基、羧基、酸酯基，三个环之间，两两分别通过酰胺键相连接。由于本结构母核为对称结构，所以当R1的单取代基团相当于R5的单取代基团、R2的单取代基团相当于R4的单取代基团、R6的单取代基团相当于R10的单取代基团，R7的单取代基团相当于R9的单取代基团，R1和R4的双取代基团相当于R2和R5的双取代基团，R1和R2的双取代基团相当于R5和R4的双取代基团，R6和R9的双取代基团相当于R10和R7的双取代基团，R1、R2和R5三取代基团相当于R1、R4和R5三取代基团，R1、R2和R4三取代基团相当于R2、R4和R5三取代基团，R6、R7和R9三取代基团相当于R7、R9和R10三取代基团，R6、R7和R10三取代基团相当于R6、R9和R10三取代基团。作为一个优选方案，式(1)中三个环为苯环或苯环取代衍生物。为实现本专利技术第二个目的，本专利技术公开以下技术方案：SIRT6小分子激动剂在制备治疗与上调SIRT6小分子表达量相关疾病药物中的应用。作为一个优选方案，所述与上调SIRT6小分子表达量相关疾病包括肿瘤和糖尿病。为实现本专利技术第三个目的，本专利技术公开以下技术方案：SIRT6小分子激动剂在制备治疗肝癌药物中的应用。本专利技术的优点在于：本专利技术设计并合成高效低毒的SIRT6小分子激动剂，在体外实验中能够明显激动SIRT6的活性，对相关疾病药物的开发具有重要的意义。附图说明图1.Fluor-de-Lys(FDL)实验表明，表1中代表性化合物在100μM时激活SIRT6去乙酰化活性的倍数如图所示。图2.FDL实验表明，表1中代表性化合物在100μM时激活SIRT6去乙酰化活性的倍数如图所示。图3.FDL实验表明，表1中代表性化合物在100μM时激活SIRT6去乙酰化活性的倍数如图所示。图4.FDL实验表明，表1中代表性化合物在100μM时激活SIRT6去乙酰化活性的倍数如图所示。图5.FDL实验表明，表1中代表性化合物在100μM时激活SIRT6去乙酰化活性的倍数如图所示。图6.FDL实验表明，表1中代表性化合物在100μM时激活SIRT6去乙酰化活性的倍数如图所示。图7.FDL实验表明，表1中代表性化合物在100μM时激活SIRT6去乙酰化活性的倍数如图所示。图8.FDL实验表明，表1中代表性化合物在100μM时激活SIRT6去乙酰化活性的倍数如图所示。图9.FDL实验表明，177浓度依赖性地激活SIRT6去乙酰化活性，其半数最大效应浓度(EC50)为6.9±0.2μM。图10.FDL实验表明，183浓度依赖性地激活SIRT6去乙酰化活性，其半数最大效应浓度(EC50)为10.3±0.3μM。图11.化合物177下调HEK-293T细胞内的SIRT6去乙酰化活性底物H3K9Ac和H3K56Ac。图12.183下调肝癌Bel7405细胞内的SIRT6去乙酰化活性底物H3K9Ac和H3K56Ac。图13.183下调肝癌PLC/PRF/5细胞内的SIRT6去乙酰化活性底物H3K9Ac和H3K56Ac。图14.183下调肝癌Bel7402细胞内的SIRT6去乙酰化活性底物H3K9Ac和H3K56Ac。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。实施例1.SIRT6小分子激动剂的制备方法一方法二具体实施方法1：取适当大小的圆底烧瓶，在室温条件下，将苯胺类化合物(1)溶解于适量的吡啶溶液中。然后在同样的温度下加入1.2倍当量的对硝基苯磺酰氯(2)，待室温搅拌10分钟以后，将反应温度升高至75℃反应8小时以上。TLC监测反应完全后，将反应冷却至室温，加入2摩尔/毫升的盐酸，调PH至3-4，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3次，有机相用无水硫酸钠干燥。将乙酸乙酯溶液进行减压蒸馏后，所得到残留物质即化合物3的不同取代物质，直接用于下一步反应。在室温下，将化合物3及其不同取代的化合物用乙酸溶解，在室温条件下加入6倍当量的铁粉，然后在室温条件下反应过夜。将溶剂进行减压蒸馏，加入乙酸乙酯，超声10本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种SIRT6小分子激动剂，其特征在于，所述激动剂为式(1)所示的三环双磺酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐

【技术特征摘要】
1.一种SIRT6小分子激动剂，其特征在于，所述激动剂为式(1)所示的三环双磺酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐式(1)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10相同或不同，表示氢原子、卤素，所述卤素指氟、氯、溴或碘，羟基、硝基、氨基、羧基、酸酯基、磺酰胺、巯基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、甲基、叔丁基、氰基；R11表示氢原子、氯、硝基、氨基、苄醇基、苄氯基、苄胺基、羧基、酸酯基，三个...

【专利技术属性】
技术研发人员：张健，黄志敏，陈颖毅，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院，
类型：发明
国别省市：上海,31