阿帕替尼药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及阿帕替尼药物组合物及其制备方法。具体而言，本发明专利技术涉及一种包含阿帕替尼或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的口服药物组合物。其中，赋形剂包含交联羧甲基纤维素钠。所述的药物组合物具有溶出良好、处方重现性好、有关物质含量低的特点。

Pharmaceutical Composition of Apatinib and Its Preparation Method

The invention relates to apatinib pharmaceutical composition and a preparation method thereof. Specifically, the present invention relates to an oral pharmaceutical composition comprising apatinib or its pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutically acceptable excipients. Among them, excipients include cross-linked sodium carboxymethyl cellulose. The pharmaceutical composition has the characteristics of good dissolution, good recipe reproducibility and low content of related substances.

【技术实现步骤摘要】
阿帕替尼药物组合物及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂领域，特别涉及含有阿帕替尼的药物组合物及其制备方法。
技术介绍
在恶性肿瘤的生长和转移中，肿瘤的新生血管形成起着非常重要的作用。当肿瘤的体积生长超过1mm3时，需要生成新的血管或者从已有的血管上出芽生成血管分支，以提供足够的血供支持肿瘤细胞的存活。肿瘤的生长速度与转移倾向性与促血管新生因子水平以及新生的微血管数量有关。自上世纪70年代初，Folkman提出“抗血管生成治疗”的假说之后，人们对这一领域的认识有了长足的进展，抑制肿瘤新生血管生成已被公认为一种崭新的抗癌策略。酪氨酸激酶血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)在肿瘤的新生血管生成中具有极其重要的作用，是阻断肿瘤新生血管生成中的重要靶点。血管内皮生长因子(VEGF)是体内最主要的促进血管生成的因子。VEGF与位于内皮细胞的血管内皮生长因子受体(VEGFR)结合后导致多种血管生成的反应，如细胞增殖、迁移、血管通透性增加、内皮细胞前体从骨髓移出。VEGFR酪氨酸激酶抑制剂可通过抑制VEGFR酪氨酸激酶活性，阻断VEGF结合后的信号传导，导致肿瘤血管生成抑制，从而治疗肿瘤。与抑制肿瘤生长的传统细胞毒药物相比，靶向新生血管生成的治疗药物具有更高的特异性、更低的毒性，以及有利于克服肿瘤的耐药性，并且可用于多种肿瘤的治疗。化合物N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺是一种VEGFR抑制剂，该化合物及其盐的有关信息公开于CN1502608A及CN101676267A。CN106243031A公开了阿帕替尼的制备方法。CN105712929A、CN104961676A、CN104072413A、CN105017142A、CN104072412A等公开了甲磺酸阿帕替尼的晶型。该化合物是VEGFR酪氨酸激酶抑制剂类的新型抗肿瘤药物，选择性地抑制血管内皮细胞生长因子受体2(KDR)的酪氨酸激酶活性，其作用是诺华制药研发的另一个VEGFR抑制剂PTK787的13.7倍，其体外抗血管生成作用强于或相当于对照化合物PTK787。2014年，甲磺酸阿帕替尼获得批准用于晚期胃癌的治疗，在中国上市。ZhiwangSong等公开了环状精氨酰甘氨酰天冬氨酸(cRGD)和聚乙二醇(PEG)改性的脂质体(cRGD-Lipo-PEG)作为用于将阿帕替尼递送至人结肠癌细胞系HCT116的靶向递送系统(CyclicRGDpeptide-modifiedliposomaldrugdeliverysystemfortargetedoralapatinibadministration:enhancedcellularuptakeandimprovedtherapeuticeffects.InternationalJournalofNanomedicine.2017,12:1941-1958)；JiHoonJeong等公开了为了递送水不溶性阿帕替尼，将药物包封在由人血清白蛋白(HSA)-共轭聚乙二醇(PEG)组成的纳米颗粒(Therapeuticeffectofapatinib-loadednanoparticlesondiabetes-inducedretinalvascularleakage.InternationalJournalofNanomedicine.2016,11:3101-3109)。CN102048737A公开了包含厄洛替尼或其盐和阿帕替尼或其盐的口服药物组合物，所述药物组合物为片剂、胶囊剂等，制备方法为湿法制粒法或干法制粒法，药物组合物的非活性成分包含选自润滑剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂等的赋形剂。实施例中包含阿帕替尼甲磺酸盐/阿帕替尼马来酸盐、盐酸厄洛替尼、微晶纤维素、淀粉浆、硬脂酸镁为组分的药物组合物。甲磺酸阿帕替尼在pH2.0的磷酸盐缓冲液中微溶，在pH4.0、6.0、8.0磷酸盐缓冲液中几乎不溶。这种有限的溶解度限制了甲磺酸阿帕替尼的制剂的选择，也可能导致低的生物利用度。因此，有必要研究一类剂型，使甲磺酸阿帕替尼从剂型中且可能地在体内暴露过程中的溶解度达到最大，改善该化合物在体内暴露过程中的生物利用度。
技术实现思路
本专利技术提供一种溶出特性良好、处方工艺重现性好、有关物质含量低的阿帕替尼口服药物组合物。本专利技术的产品，生产工艺稳定，重现性强。本专利技术采用的制备工艺操作简单，易于生产放大。制得的阿帕替尼组合物体外溶出良好，有关物质含量低，对有关物质的质量进行了有效控制，降低了不良反应的概率，提高了药物的安全性。本专利技术提供一种服药物组合物，包含阿帕替尼或其药学上可接受的盐和交联羧甲基纤维素钠。本专利技术提供的口服药物组合物，阿帕替尼或其药学上可接受的盐是唯一活性成分。本专利技术提供的口服药物组合物，交联羧甲基纤维素钠质量百分含量选自5-15％，优选自7-15％，最优选自7-13％。本专利技术提供的服药物组合物，还可以包含填充剂，填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、糊精、山梨醇，质量百分含量选自5-20％，优选自7-15％，最优选自11-13％。本专利技术提供的口服药物组合物，还可以包含粘合剂，粘合剂选自预胶化淀粉、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇，质量百分含量选自1-10％，优选自3-8％，最优选自5-7％。本专利技术提供的口服药物组合物，还可以包含润滑剂，润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000，质量百分含量选自0.5-5％，优选自0.5-3.5％，最优选自1.0-3.5％。本专利技术提供的口服药物组合物，组分选自：阿帕替尼或其药学上可接受的盐、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁、微粉硅胶，优选质量百分含量为阿帕替尼或其药学上可接受的盐50-80％、交联羧甲基纤维素钠7-15％、微晶纤维素7-15％、预胶化淀粉3-8％、硬脂酸镁0.5-1.5％、微粉硅胶0-3％，更优选质量百分含量为阿帕替尼65-75％、交联羧甲基纤维素钠7-13％、微晶纤维素11-13％、预胶化淀粉5-7％、硬脂酸镁0.7-1.3％、微粉硅胶0-2.5％。本专利技术提供的阿帕替尼口服药物组合物，各组分的质量百分比为：组分质量百分比(％)阿帕替尼或其药学上可接受的盐68.22交联羧甲基纤维素钠12.09微晶纤维素12.00预胶化淀粉6.59硬脂酸镁1.10本专利技术提供的阿帕替尼口服药物组合物，各组分的质量百分比为：组分质量百分比(％)阿帕替尼或其药学上可接受的盐68.98交联羧甲基纤维素钠8.89微晶纤维素12.13预胶化淀粉6.67硬脂酸镁1.11微粉硅胶2.22本专利技术提供的阿帕替尼口服药物组合物，各组分的质量百分比为：组分质量百分比(％)阿帕替尼或其药学上可接受的盐70.54交联羧甲基纤维素钠9.09微晶纤维素12.41预胶化淀粉6.82硬脂酸镁1.14本专利技术提供的阿帕替尼口服药物组合物，各组分的质量百分比为：本专利技术提供的口服药物组合物，组合物呈选自片剂、胶囊、微型片剂或颗粒剂的剂型，优选片剂。本专利技术提供的片剂，素片外有薄包衣，包衣剂成膜材料选自聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚丙烯酸树脂，优选聚乙烯醇。制备本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种口服药物组合物，其特征在于，包含阿帕替尼或其药学上可接受的盐和交联羧甲基纤维素钠。

【技术特征摘要】
2017.08.14 CN 201710689933X1.一种口服药物组合物，其特征在于，包含阿帕替尼或其药学上可接受的盐和交联羧甲基纤维素钠。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的阿帕替尼或其药学上可接受的盐作为唯一活性成分。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的交联羧甲基纤维素钠质量百分含量选自5-15％，优选自7-15％，最优选自7-13％。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的组合物还包含选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、糊精和山梨醇的填充剂，填充剂的质量百分含量选自5-20％，优选自7-15％，最优选自11-13％。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的组合物还包含选自预胶化淀粉、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙二醇的粘合剂，粘合剂质量百分含量选自1-10％，优选自3-8％，最优选自5-7％。6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的组合物还包含选自硬脂酸、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的润滑剂，润滑剂的质量百分含量选自0.5-5％，优选自0.5-3.5％，最优选自1.0-3.5％。7.根据权利要求1-6任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物组分包含：阿帕替尼或其药学上可接受的盐、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁、微粉硅胶，优选阿帕替尼或其药学上可接受的盐50-80％、交联羧甲基纤维素钠7-15％、微晶纤维素7-15％、预胶化淀粉3-8％、硬脂...

【专利技术属性】
技术研发人员：张新华，卢韵，陈昊，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32