作为激肽释放酶抑制剂的N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的多晶型制造技术

技术编号:20431684 阅读:106 留言:0更新日期:2019-02-23 11:15
本发明专利技术提供了N‑[(3‑氟‑4‑甲氧基吡啶‑2‑基)甲基]‑3‑(甲氧基甲基)‑1‑({4‑[(2‑氧代吡啶‑1‑基)甲基]苯基}甲基)吡唑‑4‑甲酰胺及其盐的新型多晶型、含有其的药物组合物以及其在治疗中作为激肽释放酶抑制剂的用途。

Polymorphism of N-[(3-fluoro-4-methoxypyridine-2-yl) methyl]-3-(methoxymethyl) -1-({4-[(2-oxopyridine-1-yl) methyl] phenyl} methyl) pyrazole-4-formamide as an inhibitor of kallikrein

The present invention provides a novel polycrystalline N [(3 fluorine 4 methoxypyridine 2 methyl] 3 (methoxymethyl) 1 ({4 [(2 pyridine 1 methyl) phenyl} methyl) pyrazole 4 formamide and its salts, as well as their pharmaceutical compositions as their use as kallikrein releasing enzyme inhibitors in treatment.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为激肽释放酶抑制剂的N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的多晶型本专利技术涉及血浆激肽释放酶抑制剂的新型多晶型(polymorph)、含有其的药物组合物以及其在治疗中的用途。
技术介绍
血浆激肽释放酶的抑制剂具有多种治疗应用,尤其是在与糖尿病性视网膜病(diabeticretinopathy)相关的视网膜血管通透性(retinalvascularpermeability)、糖尿病性黄斑水肿(diabeticmacularedema)和遗传性血管性水肿(hereditaryangioedema)的治疗中。血浆激肽释放酶一种可以从激肽原释放激肽的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶(参见K.D.Bhoola等,"Kallikrein-KininCascade(激肽释放酶-激肽级联)",EncyclopediaofRespiratoryMedicine(呼吸医学百科全书),p483-493;J.W.Bryant等,"Humanplasmakallikrein-kininsystem:physiologicalandbiochemicalparameters(人血浆激肽释放酶-激肽系统:生理生化参数)"Cardiovascularandhaematologicalagentsinmedicinalchemistry(药物化学中的心血管和血液病药剂),7,p234-250,2009;K.D.Bhoola等,PharmacologicalRev.,1992,44,1;和D.J.Campbell,"Towardsunderstandingthekallikrein-kininsystem:insightsfromthemeasurementofkininpeptides(对激肽释放酶-激肽系统的理解:来自激肽肽类测量的观察结果)",BrazilianJournalofMedicalandBiologicalResearch2000,33,665-677)。虽然血浆激肽释放酶在内在凝血级联中的作用不涉及缓激肽的释放或酶裂解,但是它是该级联的必需成员。血浆前激肽释放酶由单一基因编码并在肝脏中合成。其作为无活性的血浆前激肽释放酶由肝细胞分泌,该血浆前激肽释放酶作为与高分子量激肽原结合的异二聚体复合物在血浆中循环,其被活化而产生具有活性的血浆激肽释放酶。激肽是通过G-蛋白偶联受体起作用的炎症的有效介体,并且激肽的拮抗剂(如缓激肽拮抗剂)之前已经研究作为用于治疗多种病症的潜在治疗剂(F.Marceau和D.Regoli,NatureRev.,DrugDiscovery(药物发现),2004,3,845-852)。血浆激肽释放酶被认为在多种炎性病症中起作用。血浆激肽释放酶的主要抑制剂为丝氨酸蛋白酶抑制蛋白C1酯酶抑制剂(serpinC1esteraseinhibitor)。存在C1酯酶抑制剂遗传缺陷的患者发生遗传性血管性水肿(HAE),其导致脸、手、咽喉、胃肠道和生殖器的间歇性肿胀。急性发病期间所形成的水泡含有高水平的血浆激肽释放酶,其裂解高分子量激肽原释放缓激肽,导致血管通透性增加。利用大蛋白血浆激肽释放酶抑制剂的治疗已显示通过阻止引起血管通透性增加的缓激肽的释放而有效治疗HAE(A.Lehmann"Ecallantide(DX-88),aplasmakallikreininhibitorforthetreatmentofhereditaryangioedemaandthepreventionofbloodlossinon-pumpcardiothoracicsurgery(用于治疗遗传性血管性水肿和防止泵上胸心外科手术中失血的血浆激肽释放酶抑制剂)"ExpertOpin.Biol.Ther.8,p1187-99)。血浆激肽释放酶-激肽系统在患有晚期糖尿病性黄斑水肿的患者中异常地丰富。最近已公开,血浆激肽释放酶有助于糖尿病大鼠的视网膜血管功能障碍(A.Clermont等"Plasmakallikreinmediatesretinalvasculardysfunctionandinducesretinalthickeningindiabeticrats(血浆激肽释放酶介导视网膜血管功能障碍并减少糖尿病大鼠的视网膜增厚)"Diabetes(糖尿病),2011,60,p1590-98)。此外,施用血浆激肽释放酶抑制剂ASP-440减轻糖尿病大鼠的视网膜血管通透性和视网膜血液流动异常。因此,血浆激肽释放酶抑制剂应该具有作为减轻与糖尿病性视网膜病和糖尿病性黄斑水肿相关的视网膜血管通透性的治疗剂的效用。血浆激肽释放酶也在凝血中起作用。内源性凝血级联可以通过因子XII(FXII)活化。一旦FXII被活化(活化为FXIIa),FXIIa通过因子XI(FXI)的活化而触发纤维蛋白形成,由此引起凝血。血浆激肽释放酶是内源性凝血级联中的关键组分,因为其将FXII活化为FXIIa,由此引起内源性凝血途径的活化。此外,FXIIa还进一步活化血浆前激肽释放酶,得到血浆激肽释放酶。这引起血浆激肽释放酶系统和内源性凝血途径的正反馈放大(Tanaka等(ThrombosisResearch(血栓研究)2004,113,333-339);Bird等(ThrombosisandHaemostasis(血栓与止血),2012,107,1141-50)。血液中的FXII与带负电表面(如在心肺旁路手术期间血液所经过的氧合器的外部管道或膜的表面)的接触引发酶原FXII的构象改变,得到少量的活性FXII(FXIIa)。如上所述,FXIIa的形成触发血浆激肽释放酶的形成,引起凝血。FXII活化为FXIIa也可以通过与在各种来源(例如脓毒症期间的细菌,来自降解细胞的RNA)上的带负电表面接触而在体内发生,由此引起弥漫性血管内凝血(Tanaka等(ThrombosisResearch(血栓研究)2004,113,333-339))。因此,血浆激肽释放酶的抑制将抑制上述凝血级联,并且因此将可用于治疗其中不希望凝血的弥漫性血管内凝血和心肺旁路手术期间凝血。例如,Katsuura等(ThrombosisResearch(血栓研究),1996,82,361-368)显示,针对LPS诱导的弥漫性血管内凝血施用血浆激肽释放酶抑制剂PKSI-527显著地抑制了通常在弥漫性血管内凝血中发生的血小板计数和纤维蛋白原水平的降低以及的FDP水平的增加。Bird等(ThrombosisandHaemostasis(血栓与止血),2012,107,1141-50)显示,在血浆激肽释放酶缺陷小鼠中,凝血时间增加,并且血栓显著减少。Revenko等(Blood(血液),2011,118,5302-5311)显示,在使用反义寡核苷酸治疗的小鼠中血浆前激肽释放酶水平的降低产生了抗血栓形成效果。Tanaka等(ThrombosisResearch(血栓研究)2004,113,333-339)显示,使血液与DX-88(血浆激肽释放酶抑制剂)接触引起活化凝血时间(ACT)的增加。Lehmann等(ExpertOpin.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种N‑[(3‑氟‑4‑甲氧基吡啶‑2‑基)甲基]‑3‑(甲氧基甲基)‑1‑({4‑[(2‑氧代吡啶‑1‑基)甲基]苯基}甲基)吡唑‑4‑甲酰胺的固体形式,所述固体形式至少展现出以下在大约11.2、12.5、13.2、14.5和16.3处的特征X射线粉末衍射峰(Cu Kα射线,以2θ度表示)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.01 GB 1609607.5;2016.06.01 US 62/344,0591.一种N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的固体形式,所述固体形式至少展现出以下在大约11.2、12.5、13.2、14.5和16.3处的特征X射线粉末衍射峰(CuKα射线,以2θ度表示)。2.根据权利要求1所述的固体形式,所述固体形式具有与图2a所示的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图。3.根据权利要求1或2所述的固体形式,所述固体形式展现出在其DSC热图像中在151±3℃处的吸热峰。4.根据权利要求1至3中任一项所述的固体形式,所述固体形式具有与图4所示的DSC热图像基本相同的DSC热图像。5.一种N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的固体形式,所述固体形式展现出在其DSC热图像中在151±3℃处的吸热峰。6.根据权利要求5所述的固体形式,所述固体形式具有与图4所示的DSC热图像基本相同的DSC热图像。7.一种N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺硫酸盐的固体形式,所述固体形式至少展现出以下在大约5.1、7.5、12.0、15.2和17.9处的特征X射线粉末衍射峰(CuKα射线,以2θ度表示)。8.根据权利要求7所述的固体形式,所述固体形式具有与图13所示的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图。9.根据权利要求7或权利要求8所述的固体形式,所述固体形式展现出在其DSC热图像中在110±3℃处的吸热峰。10.根据权利要求7至9中任一项所述的固体形式,所述固体形式具有与图32所示的DSC热图像基本相同的DSC热图像。11.一种N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺硫酸盐的固体形式,所述固体形式展现出在其DSC热图像中在110±3℃处的吸热峰。12.根据权利要求11所述的固体形式,所述固体形式具有与图32所示的DSC热图像基本相同的DSC热图像。13.一种药物组合物,所述药物组合物包含与药用佐剂、稀释剂或载体联合的根据权利要求1至12中任一项所述的固体形式。14.根据权利要求1至12中任一项所述的固体形式,其用于治疗。15.根据权利要求1至12中任一项所述的固体形式,其用于治疗由血浆激肽释放酶介导的疾病或病况。16.根据权利要求15所述的固体形式,其中所述由血浆激肽释放酶介导的疾病或病况选自受损视敏度、糖尿病性视网膜病、与糖尿病性视网膜病相关的视网膜血管通透性、糖尿病性黄斑水肿、遗传性血管性水肿、糖尿病、胰腺炎、脑出血、肾病、心肌病、神经病、炎性肠病、关节炎、炎症、感染性休克、低血压、癌症、成人呼吸窘迫综合...

【专利技术属性】
技术研发人员:海顿·比顿戴维·马尔科姆·克洛汉娜·乔伊·爱德华兹尼古拉斯·詹姆斯·格里菲思海恩斯
申请(专利权)人:卡尔维斯塔制药有限公司
类型:发明
国别省市:英国,GB

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