通过经由GLOBO系列抗原的免疫激活或免疫调节的癌症免疫疗法制造技术

本公开提供了用于癌症患者的免疫治疗的方法，包括施用针对Globo系列抗原(即Globo H、阶段特异性胚胎抗原3“SSEA3”和阶段特异性胚胎抗原4“SSEA4”)的疫苗。具体而言，该方法包括在患有转移性乳腺癌的患者中施用Globo H‑KLH(OBI‑822)。本公开还提供了一种方法，包括选择适合作为免疫疗法的治疗候选者的癌症患者。此外，本公开提供了治疗剂，包括与Globo系列抗原特异性结合的单克隆抗体(mAb)和可用于聚焦此类治疗和诊断方案的相关生物标志物。

Cancer Immunotherapy through Immune Activation or Immunomodulation via GLOBO Series Antigens

The present disclosure provides methods of immunotherapy for cancer patients, including the use of vaccines against Globo series antigens (i.e. Globo H, stage specific embryonic antigen 3 \SSEA3\ and stage specific embryonic antigen 4 \SSEA4\). Specifically, this method includes the use of Globo H KLH (OBI 822) in patients with metastatic breast cancer. The present disclosure also provides a method for selecting cancer patients suitable for use as therapeutic candidates for immunotherapy. In addition, the present disclosure provides therapeutic agents, including monoclonal antibodies (mAb) specifically bound to Globo series antigens and biomarkers that can be used to focus such therapeutic and diagnostic programs.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过经由GLOBO系列抗原的免疫激活或免疫调节的癌症免疫疗法相关申请的交叉引用本申请要求美国临时专利申请号62/326,623(2016年4月22日提交)、62/343,530(2016年5月31日提交)、62/345,755(2016年6月4日提交)和62/381,875(2016年8月31日提交)的优先权。上述申请的全部内容通过引用并入本文。专利
本专利技术涉及用于癌症患者的免疫治疗的方法，包括向患者施用针对Globo系列抗原的疫苗。专利技术背景碳水化合物抗原GloboH(Fucα1→2Galβ1→3GalNAcβ1→3Galα1→4Galβ1→4Glc)首先被分离为神经酰胺连接的糖脂，并于1984年由Hakomori等人从乳腺癌MCF-7细胞中鉴定出来。(BremerEG,etal.(1984)JBiolChem259:14773-14777)。用抗GloboH单克隆抗体的进一步研究显示了GloboH存在于许多其他癌症(包括前列腺癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌和结肠癌)上，以及在不容易接近免疫系统的正常分泌组织的内腔表面上仅最小的表达。(RagupathiG,etal.(1997)AngewChemIntEd36:125-128)。另外，已经证实了乳腺癌患者的血清含有高水平的抗GloboH抗体。(GilewskiTetal.(2001)ProcNatlAcadSciUSA98:3270-3275；HuangC-Y,etal.(2006)ProcNatlAcadSciUSA103:15-20；WangC-C,etal.(2008)ProcNatlAcadSciUSA105(33):11661-11666)。与具有GloboH阴性肿瘤的患者相比，具有GloboH阳性肿瘤的患者显示更短的生存。(Chang,Y-J,etal.(2007)ProcNatlAcadSciUSA104(25):10299-10304)。这些发现使GloboH(己糖表位)成为有吸引力的肿瘤标志物和对于癌症疫苗开发的可行的靶物。
技术实现思路
本公开的方面和实施方案提供了通过免疫疗法治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用靶向免疫原性剂(例如，OBI-822)的Globo系列抗原，其可用于诱导/调节免疫应答(IgG和/或IgM)，所述方法包括通过调节Globo系列抗原相互作用来改善生存(包括总生存和/或无进展生存)，从而改善受试者的生存。在一个方面，靶向免疫原性剂的Globo系列抗原是例如OBI-822。请参阅我们之前的PCT专利申请(公开号：WO2015159118A2和WO2016044326A1)。这些申请公开涵盖免疫原性/治疗性组合物，包括GloboH-KLH糖缀合物(OBI-822)和/或治疗性佐剂(OBI-821/OBI-834)，以及制备和使用它们治疗增殖性疾病例如癌症的方法。治疗组合物部分地设想用作癌症疫苗，用于通过免疫系统增强身体保护自身的天然能力，免于由受损或异常细胞(例如癌细胞)造成的危险。在一个实施方案中，免疫原性剂可以包括OBI-822和相关的变体。在某些实施方案中，免疫应答可以包括：针对GloboH系列抗原/肿瘤的IgG(包括亚类IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、IgM、CTL(细胞毒性淋巴细胞)。在某些实施方案中，临床上有意义的获益可以包括以下各项中的调节：无进展生存；总生存；(耐受性良好和/或没有重大安全问题)；客观缓解率；进展时间；无病生存；肿瘤反应；改善生活质量；减少实体瘤的大小和/或减少肿瘤相关抗原(主要或包括GloboH)。在某些方面，施用方案可以包括：施用疫苗两次或更多次(例如，3、4、5、6、7、8、9、10或更多次)；调整两次连续施用之间的时间间隔和/或给药量方案；调整施用的途径和/或改变/交替注射部位/施用的位置或任何上述的任意组合，其中每次施用增加免疫应答[例如，滴度-IgG和/或IgMAb量，和/或增加亲和力/亲合力；将Ab诱导至GloboH抗原缀合物的GloboH部分的免疫原性较低的位点(例如，在缀合物中可以较不易接近的GloboH抗原的部分)]。在某些方面，可以通过添加免疫应答增强剂来改变和/或补充注射。在某些方面，Globo系列抗原相互作用的调节可以包括：用通过多轮疫苗接种增加的亲和力诱导抗GloboH抗体；扩增B细胞的生发中心至GloboH系列肿瘤抗原；优先扩增含有高亲和力抗GloboH抗体的生发中心；诱导通常不以足够数量存在的低频B细胞产生具有单次(或低次重复的暴露于抗原)的有意义的应答(例如，它们可以与少数抗体结合的表位结合)；扩增抗体分泌浆细胞(“抗体分泌浆细胞”是B细胞分化成的)和记忆B细胞，其对于长期维持抗肿瘤反应可以是重要的；增加Ab类转换的动力学[需要良好的T细胞辅助功能或B细胞不会转换为IgG]；增加抗体反应动力学(例如，与不与KLH缀合，不共同施用环磷酰胺，和/或不重复疫苗接种相比，连续疫苗接种可以导致抗体的更快速扩增)；减少干扰上述抗肿瘤反应的发展和维持的Treg活性；诱导用于肿瘤杀伤的抗体依赖性细胞性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)；诱导抗Globo系列抗原IgM/IgG免疫应答以引发CDC和ADCC介导的肿瘤细胞杀伤；诱导抗Globo系列抗原抗体捕获从肿瘤细胞脱落的Globo系列抗原-神经酰胺，以阻断易位蛋白相关因子X(TRAX)依赖性血管发生；诱导抗Globo系列抗原抗体以阻断Globo系列抗原-神经酰胺诱导的Notch1依赖性免疫抑制，并从而增强T细胞增殖和细胞因子产生；诱导抗Globo系列抗原抗体以导致凋亡；抑制Globo系列抗原诱导的血管发生；OBI-822疫苗接种诱导凋亡；诱导CTL(细胞毒性淋巴细胞)。附图简述错误！未找到参考源。OBI-822：活性癌症免疫疗法诱导ADCC和CDC用于肿瘤杀伤。通过OBI-822的GloboH-神经酰胺消耗有效地阻断TRAX依赖性血管发生并实现肿瘤消退。肿瘤分泌的可溶性因子与内皮细胞上的其各自的受体结合，引发磷脂酶C(PLC)活化和细胞内钙释放，并促进内皮细胞的增殖、迁移和管形成。PLC作为第二信使的“早期发生器”，驱动血管发生的早期阶段。PLC活性受几个结合配偶体的调节，包括阻断PLCβ1活性的易位蛋白相关因子X(TRAX)。该事件的分子机制涉及Globo-H神经酰胺与TRAX的结合，随后释放和激活PLCβ1。错误！未找到参考源。OBI-822消耗GloboH-神经酰胺，其继而增加Notch1降解，阻断肿瘤免疫抑制作用，导致肿瘤消退。Notch信号传导通路在大多数生物体中是进化上保守的细胞信号传导系统，并且它可以调节细胞增殖、分化、凋亡和存活。Notch1的调节受E蛋白转录因子E2A及其天然抑制剂ID3控制。其通过经由E3泛素连接酶ITCH的泛素化降解。向免疫细胞中加入Globo-H神经酰胺可以抑制其增殖和细胞因子或免疫球蛋白的分泌。Globo-H神经酰胺可以诱导免疫抑制，其涉及通过伴随ITCH表达的ID3和EGR2/3诱导抑制Notch1信号传导。错误！未找到参考源。OBI-822导致凋亡。凋亡(程序性细胞死亡)有助于多细胞生物体的正常发育和组织重本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于治疗乳腺癌的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效剂量的Globo系列抗原疫苗和/或与Globo系列抗原疫苗的交叉反应物(cross‑reacting)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.22 US 62/326,623;2016.05.31 US 62/343,530;1.用于治疗乳腺癌的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效剂量的Globo系列抗原疫苗和/或与Globo系列抗原疫苗的交叉反应物(cross-reacting)。2.权利要求1的方法，其中所述Globo系列抗原疫苗包含与载体蛋白缀合的Globo系列抗原。3.权利要求2的方法，其中所述Globo系列抗原包含选自以下的抗原：GloboH、阶段特异性胚胎抗原3(SSEA3)和阶段特异性胚胎抗原4(SSEA4)。4.权利要求2的方法，其中所述载体蛋白包含KLH(钥孔戚血蓝蛋白)、DT-CRM197(白喉毒素交叉反应物质197)、白喉类毒素或破伤风类毒素。5.权利要求1的方法，其中所述Globo系列抗原疫苗作为药物组合物施用。6.权利要求5的方法，其中所述药物组合物包含GloboH-KLH和佐剂。7.权利要求6的方法，其中所述佐剂选自皂苷、弗氏佐剂或α-半乳糖神经酰胺(α-GalCer)佐剂。8.权利要求5的方法，其中所述药物组合物包含OBI-822/OBI-821。9.权利要求1的方法，其中由所述施用产生的免疫反应的特征在于由所述Globo系列抗原疫苗、所述Globo系列抗原和/或所述载体蛋白诱导的免疫应答。10.权利要求1的方法，其中所述受试者为人。11.权利要求1的方法，其中所述治疗有效剂量小于100μg。12.权利要求1的方法，其中所述施用规程包括肌内注射、皮下注射、静脉内注射、腹膜内注射、动脉内注射、滑膜内注射、鞘内注射、硬膜外注射或胸腔内注射。13.权利要求1的方法，其中所述疫苗以一周至五年或更长的时间间隔间歇地施用。14.权利要求1的方法，其中所述疫苗每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每九周一次、每十周一次、每十一周一次或每十二周一次施用。15.用于治疗患者中肿瘤的方法，包括向患者施用药学有效量的Globo系列抗原疫苗和/或与Globo系列抗原疫苗的交叉反应物。16.权利要求15的方法，其中所述Globo系列抗原疫苗包含与载体蛋白缀合的Globo系列抗原。17.权利要求16的方法，其中所述Globo系列抗原包含GloboH、阶段特异性胚胎抗原3(SSEA3)或阶段特异性胚胎抗原4(SSEA4)。18.权利要求16的方法，其中所述载体蛋白包含KLH(钥孔戚血蓝蛋白)、DT-CRM197(白喉毒素交叉反应物质197)、白喉类毒素或破伤风类毒素。19.权利要求15的方法，其中所述Globo系列抗原疫苗包含GloboH-KLH和佐剂。20.权利要求19的方法，其中所述佐剂选自皂苷、弗氏佐剂或α-半乳糖神经酰胺(α-GalCer)佐剂。21.权利要求15的方法，其中所述Globo系列抗原疫苗包含OBI-822/OBI-821。22.权利要求15的方法，其中所述Globo系列抗原疫苗包含OBI-822和药学上可接受的赋形剂。23.权利要求15的方法，其中由所述施用产生的免疫反应的特征在于由所述Globo系列抗原疫苗、所述Globo系列抗原和/或所述载体蛋白诱导的免疫应答。24.权利要求15的方法，其中所述Globo系列抗原疫苗或与Globo系列抗原疫苗的交叉反应物诱导针对Globo系列抗原的单克隆抗体的免疫原性产生。25.权利要求24的方法，其中产生的抗体为IgG、IgM或两者。26.权利要求15的方法，其中所述肿瘤为乳腺癌、肺癌、食管癌、直肠癌、胆管癌(biliarycancer)、肝癌、颊癌(buccalcancer)、胃癌、肠癌、结肠癌、鼻咽癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胰腺癌、睾丸癌、膀胱癌、头颈癌、口腔癌、神经内分泌癌、肾上腺癌、甲状腺癌、骨癌、胆囊癌、口咽癌、喉癌、皮肤癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、黑色素瘤或脑瘤。27.权利要求15的方法，其中所述肿瘤为转移性或非转移性。28.权利要求15至23的方法，其中将所述Globo系列抗原疫苗或与Globo系列抗原疫苗的交叉反应物与一种或多种抗增殖剂组合施用至所述患者。29.权利要求28的方法，其中所述抗增殖剂选自以下各项：环磷酰胺、阿片剂、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、雌激素抑制剂、芳香化酶抑制剂、垂体下调剂、他莫昔芬选择性雌激素受体调节剂、雷洛昔芬(Rolaxifene)、雌激素受体下调剂、抗凝剂、酶、造血生长因子、抗肿瘤剂(anti-neoplasticagent)、抗代谢物、各种细胞毒剂、长春花生物碱、表鬼臼毒素、烷化剂、紫杉烷类、抗肿瘤抗生素、喜树碱、亚硝基脲类、HER1/EGFR酪氨酸激酶抑制剂、VEGF蛋白抑制剂、HER-2/ErbB2抑制剂、干扰素、白细胞介素、单克隆抗体或糖皮质激素类固醇。30.权利要求28的方法，其中所述抗增殖剂选自以下各项：厄洛替尼(erlotinib)、多西他赛(docetaxel)、吉西他滨(gemcitabine)、顺铂(cisplatin)；卡铂(carboplatin)；紫杉醇(paclitaxel)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、替莫唑胺(temozolomide)、他莫昔芬(tamoxifen)、多柔比星(doxorubicin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、硼替佐米(bortezomib)、索坦(sutent)、来曲唑(letrozole)、甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)、MEK抑制剂、氟维司群(fulvestrant)、亚叶酸钙(leucovorin)(亚叶酸(folinicacid))；雷帕霉素(rapamycin)、拉帕替尼(lapatinib)、洛那法尼(lonafarnib)、索拉非尼(sorafenib)、吉非替尼(gefitinib)、伊立替康(irinotecan)、替比法尼(tipifarnib)、无克列莫佛紫杉醇(Cremophor-free,paclitaxel)、凡德他尼(vandetanib)、苯丁酸氮芥(chloranmbucil)、替西罗莫司(temsirolimus)、帕唑帕尼(pazopanib)、canfosfamide、噻替哌(thiotepa)、环磷酰胺(cyclosphosphamide)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)、长春瑞滨(vinorelbine)、能灭瘤(novantrone)、替尼泊苷(teniposide)、依达曲沙(edatrexate)、柔红霉素(daunomycin)、氨基蝶呤(aminopterin)、卡培他滨(capecitabine)、伊班膦酸盐(ibandronate)、拓扑异构酶抑制剂RFS2000、二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine)(DMFO)、他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、曲沃昔芬(trioxifene)、keoxifene、奥那司酮(onapristone)、枸橼酸托瑞米芬(toremifinecitrate)、4(5)-咪唑、氨鲁米特(aminoglutethimide)、醋酸甲地孕酮(megestrolacetate)、依西美坦(exemestane)、福美司坦(formestanie)、法倔唑(fadrozole)、伏氯唑(vorozole)、来曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutam...

【专利技术属性】
技术研发人员：游丞德，许友恭，梁承忻，余裴文，陈纯诚，
申请(专利权)人：台湾浩鼎生技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71