脯氨酰羟化酶抑制剂的晶体形态制造技术

本发明专利技术涉及[(4‑羟基‑1‑甲基‑7‑苯氧基‑异喹啉‑3‑羰基)‑氨基]‑乙酸的结晶固体形态，制备该形态的方法，以及其药物组合物和使用方法。

Crystal morphology of prolyl hydroxylase inhibitors

The present invention relates to the crystalline solid form of [(4 hydroxyl 1 methyl 7 phenoxy isoquinoline 3 carbonyl) amino] acetic acid, the method for preparing the form, and the pharmaceutical composition and the use method thereof.

【技术实现步骤摘要】
脯氨酰羟化酶抑制剂的晶体形态本申请是申请日为2013年7月15日，申请号为201380037479.X，专利技术名称为“脯氨酰羟化酶抑制剂的晶体形态”的申请的分案申请。
本专利技术涉及[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸的结晶固体形态，制备该形态的方法，及其药物组合物和使用方法。
技术介绍
化合物可以以一种或多种晶体形态存在。药物物质的晶体形态可具有不同的物理属性，包括熔点、溶解度、溶出率、光学和机械属性、蒸汽压力、吸湿性、微粒形状、密度和流动性。这些属性可对作为药物产品的化合物加工和/或制造能力具有直接影响。晶体形态也可以表现出不同的稳定性和生物利用度。通常在药物产品开发期间根据其转化成另一种晶体形态的最小可能性和其更高的化学稳定性来选出药物产品的最稳定晶体形态。为了确保药物产品的质量、安全和效能，重要的是选择稳定、可再生产地制造和具有有利物理化学属性的晶体形态。如美国专利号7,323,475中所述，[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(在下文中称为化合物A)是低氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶的有效抑制剂。HIF脯氨酰羟化酶抑制剂可用于增加HIF的稳定性和/或活性，并且可用于治疗和预防与HIF相关的失调等，包括贫血、局部缺血和缺氧。专利技术概述通过提供化合物A、盐和溶剂合物的晶体形态，本专利技术公开的内容满足了这些和其他需求。本专利技术也提供了化合物A的非晶态形态。本专利技术也提供了包含非晶态或一种或多种晶体形态化合物A的药物组合物。本专利技术也提供了用于制造非晶态和结晶固体形态的方法，以及将其用于治疗和预防包括涉及贫血、局部缺血和缺氧病症的与HIF相关的失调的方法。因此，所提供的一个实施方案为晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物A形态A)，其特征在于X-射线粉末衍射图包括以下峰：8.5、16.2和27.4°2θ±0.2°2θ。所提供的另一个实施方案为晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸半水合物(化合物A形态B)，其特征在于X-射线粉末衍射图包括以下峰：4.2、8.3和16.6°2θ±0.2°2θ。所提供的又一个实施方案为晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸六氟丙-2-醇溶剂合物(化合物A形态C)，其特征在于X-射线粉末衍射图包括以下峰：4.5、13.7和16.4°2θ±0.2°2θ。所提供的又一个实施方案为晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸DMSO：水溶剂合物(化合物A形态D)，其特征在于X-射线粉末衍射图包括以下峰：8.4、8.5和16.8°2θ±0.2°2θ。所提供的又一个实施方案为晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸钠盐(化合物A的钠盐)，其特征在于X-射线粉末衍射图包括以下峰：5.3、16.0和21.6°2θ±0.2°2θ。所提供的又一个实施方案为晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸L-精氨酸盐(化合物A的L-精氨酸盐)，其特征在于X-射线粉末衍射图包括以下峰：20.8、21.8和25.4°2θ±0.2°2θ。所提供的又一个实施方案为晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸L-赖氨酸盐(化合物A的L-赖氨酸盐)，其特征在于X-射线粉末衍射图包括以下峰：19.8、20.7和21.2°2θ±0.2°2θ。所提供的又一个实施方案为晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸乙醇胺盐(化合物A的乙醇胺盐)，其特征在于X-射线粉末衍射图包括以下峰：21.8、22.7和27.1°2θ±0.2°2θ。所提供的又一个实施方案为晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸二乙醇胺盐(化合物A的二乙醇胺盐)，其特征在于X-射线粉末衍射图包括以下峰：16.9、23.7和25.0°2θ±0.2°2θ。所提供的又一个实施方案为晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸氨丁三醇盐(化合物A的氨丁三醇盐)，其特征在于X-射线粉末衍射图包括以下峰：10.1、14.2和21.1°2θ±0.2°2θ。所提供的又一个实施方案为非晶态[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(非晶态化合物A)。所提供的又一个实施方案为基本上非晶态的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸钾盐(化合物A的钾盐)。还提供的另一个实施方案涉及包含晶体或非晶态形态的化合物A或其盐以及药用赋形剂的药物组合物。另外，本公开在一个实施方案中提供了用于治疗、预处理或延缓至少部分受低氧诱导因子(HIF)介导的病症的发作或恶化的方法。所述方法包括给有需要的患者施用治疗上有效量的选自下组的通常如上所述的化合物：化合物A形态A、化合物A形态B、化合物A形态C、化合物A形态D、化合物A的钠盐、化合物A的L-精氨酸盐、化合物A的L-赖氨酸盐、化合物A的乙醇胺盐、化合物A的二乙醇胺盐、化合物A的氨丁三醇盐、非晶态化合物A、化合物A的钾盐。还提供了用于治疗、预处理或延缓至少部分受红细胞生成素(EPO)介导的病症的发作或恶化的方法。所述方法包括给有需要的患者施用治疗上有效量的选自下组的通常如上所述的化合物：化合物A形态A、化合物A形态B、化合物A形态C、化合物A形态D、化合物A的钠盐、化合物A的L-精氨酸盐、化合物A的L-赖氨酸盐、化合物A的乙醇胺盐、化合物A的二乙醇胺盐、化合物A的氨丁三醇盐、非晶态化合物A、化合物A的钾盐。还提供了用于治疗、预处理或延缓贫血症的发作或恶化的方法。所述方法包括给有需要的患者施用治疗上有效量的选自下组的通常如上所述的化合物：化合物A形态A、化合物A形态B、化合物A形态C、化合物A形态D、化合物A的钠盐、化合物A的L-精氨酸盐、化合物A的L-赖氨酸盐、化合物A的乙醇胺盐、化合物A的二乙醇胺盐、化合物A的氨丁三醇盐、非晶态化合物A、化合物A的钾盐。也提供了抑制HIF羟化酶活性的方法。所述方法包括将HIF羟化酶与治疗上有效量的选自下组的通常如上所述的化合物接触：化合物A形态A、化合物A形态B、化合物A形态C、化合物A形态D、化合物A的钠盐、化合物A的L-精氨酸盐、化合物A的L-赖氨酸盐、化合物A的L-赖氨酸盐、化合物A的乙醇胺盐、化合物A的二乙醇胺盐、化合物A的氨丁三醇盐、非晶态化合物A、化合物A的钾盐。附图说明图1为化合物A形态A的X-射线粉末衍射图案。图2为化合物A形态A的差示扫描量热(DSC)曲线。图3为用化合物A形态A的X-射线粉末衍射图案(顶部)标绘的化合物A形态B的X-射线粉末衍射图案(底部)。图4为化合物A形态B的热重分析(TGA)(顶部)和差示扫描量热(DSC)曲线(底部)。图5为用化合物A形态A的X-射线粉末衍射图案(顶部)标绘的化合物A形态C的X-射线粉末衍射图案(底部)。图6为化合物A形态C的差示扫描量热(DSC)曲线(顶部)和热重分析(TGA)(底部)。图7为化合物A形态D的X-射线本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.晶体[(4‑羟基‑1‑甲基‑7‑苯氧基‑异喹啉‑3‑羰基)‑氨基]‑乙酸(化合物A形态A)，其特征在于，X‑射线粉末衍射图包括以下峰：8.5、16.2和27.4°2θ±0.2°2θ。

【技术特征摘要】
2012.07.16 US 61/672,191;2013.02.22 US 61/768,297;1.晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物A形态A)，其特征在于，X-射线粉末衍射图包括以下峰：8.5、16.2和27.4°2θ±0.2°2θ。2.如权利要求1所述的化合物A形态A，其中，所述衍射图还包括处于12.8、21.6和22.9°2θ±0.2°2θ的峰。3.如权利要求1所述的化合物A形态A，其中，所述衍射图基本上如图1所示。4.如权利要求1所述的化合物A形态A，其特征在于，差示扫描量热(DSC)曲线包括于约223℃处的吸热。5.如权利要求4所述的化合物A形态A，其中，所述DSC曲线基本上如图2所示。6.晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸半水合物(化合物A形态B)，其特征在于，X-射线粉末衍射图包括以下峰：4.2、8.3和16.6°2θ±0.2°2θ。7.如权利要求6所述的化合物A形态B，其中，所述衍射图还包括处于12.5、14.1和17.4°2θ±0.2°2θ的峰。8.如权利要求6所述的化合物A形态B，其中，所述衍射图基本上如图3所示。9.如权利要求6所述的化合物A形态B，其特征在于，差示扫描量热(DSC)曲线包括于约222℃处的吸热。10.如权利要求9所述的化合物A形态B，其中，所述DSC曲线基本上如图4所示。11.晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸六氟丙-2-醇溶剂合物(化合物A形态C)，其特征在于X-射线粉末衍射图包括以下峰：4.5、13.7和16.4°2θ±0.2°2θ。12.如权利要求11所述的化合物A形态C，其中，所述衍射图还包括处于15.4、15.5和20.6°2θ±0.2°2θ的峰。13.如权利要求11所述的化合物A形态C，其中，所述衍射图基本上如图5所示。14.如权利要求11所述的化合物A形态C，其特征在于差示扫描量热(DSC)曲线包括于约222℃处的吸热。15.如权利要求14所述的化合物A形态C，其中，所述DSC曲线基本上如图6所示。16.晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸DMSO：水溶剂合物(化合物A形态D)，其特征在于，X-射线粉末衍射图包括以下峰：8.4、8.5和16.8°2θ±0.2°2θ。17.如权利要求16所述的化合物A形态D，其中，所述衍射图还包括处于4.2、12.6和28.4°2θ±0.2°2θ的峰。18.如权利要求16所述的化合物A形态D，其中，所述衍射图基本上如图7所示。19.如权利要求16所述的化合物A形态D，其特征在于，差示扫描量热(DSC)曲线包括于约222℃处的吸热。20.如权利要求19所述的化合物A形态D，其中，所述DSC曲线基本上如图8所示。21.晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸钠盐(化合物A的钠盐)，其特征在于，X-射线粉末衍射图包括以下峰：5.3、16.0和21.6°2θ±0.2°2θ。22.如权利要求21所述的化合物A的钠盐，其中，所述衍射图还包括处于18.7、19.2和24.0°2θ±0.2°2θ的峰。23.如权利要求21所述的化合物A的钠盐，其中，所述衍射图基本上如图9所示。24.如权利要求21所述的化合物A的钠盐，其特征在于，差示扫描量热(DSC)曲线包括于约314℃处的吸热。25.如权利要求24所述的化合物A的钠盐，其中，所述DSC曲线基本上如图10所示。26.晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸L-精氨酸盐(化合物A的L-精氨酸盐)，其特征在于，X-射线粉末衍射图包括以下峰：20.8、21.8和25.4°2θ±0.2°2θ。27.如权利要求26所述的化合物A的L-精氨酸盐，其中，所述衍射图还包括处于22.7、23.4和26.4°2θ±0.2°2θ的峰。28.如权利要求26所述的化合物A的L-精氨酸盐，其中，所述衍射图基本上如图11所示。29.如权利要求26所述的化合物A的L-精氨酸盐，其特征在于，差示扫描量热(DSC)曲线包括于约210℃处的吸热。30.如权利要求29所述的化合物A的L-精氨酸盐，其中，所述DSC曲线基本上如图12所示。31.晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸L-赖氨酸盐(化合物A的L-赖氨酸盐)，其特征在于，X-射线粉末衍射图包括以下峰：19.8、20.7和21.2°2θ±0.2°2θ。32.如权利要求31所述的化合物A的L-赖氨酸盐，其中，所述衍射图还包括处于10.2、16.9和18.4°2θ±0.2°2θ的峰。33.如权利要求31所述的化合物A的L-赖氨酸盐，其中，所述衍射图基本上如图13所示。34.如权利要求31所述的化合物A的L-赖氨酸盐，其特征在于，差示扫描量热(DSC)曲线包括于约237℃处的吸热。35.如权利要求34所述的化合物A的L-赖氨酸盐，其中，所述DSC曲线基本上如图14所示。36.晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸乙醇胺盐(化合物A的乙醇胺盐)，其特征在于，X-射线粉末衍射图包括以下峰：21.8、22.7和27.1°2θ±0.2°2θ。37.如权利要求36所述的化合物A的乙醇胺盐，其中，所述衍射图还包括处于21.1、26.2和26.6°2θ±0.2°2θ的峰。38.如权利要求36所述的化合物A的乙醇胺盐，其中，所述衍射图基本上如图15所示。39.如权利要求36所述的化合物A的乙醇胺盐，其特征在于，差示扫描量热(DSC)曲线包括于约171℃处的吸热。40.如权利要求39所述的化合物A的乙醇胺盐，其中，所述DSC曲线基本上如图16所示。41.晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸二乙醇胺盐(化合物A的二乙醇胺盐)，其特征在于，X-射线粉末衍射图包括以下峰：16.9、23.7和25.0°2θ±0.2°2θ。42.如权利要求41所述的化合物A的二乙醇胺盐，其中，所述衍射图还包括处于19.6、22.6和...

【专利技术属性】
技术研发人员：克劳迪娅·维兹，朴贞玟，迈克尔·道格拉斯·汤普森，迈克尔·约翰·马蒂内利，大卫·A·尤为尔，迈克尔·P·阿伦德，
申请(专利权)人：菲布罗根有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US