本发明专利技术公开了一种2,4‑二氰基三氟甲氧基苯的工业化制备方法。该2,4‑二氰基三氟甲氧基苯的工业化制备方法,以对氨基三氟甲氧基苯为初始原料,经过溴代、重氮上溴、氰化三步反应合成2,4‑二氰基三氟甲氧基苯。本过程得到的2,4‑二氰基三氟甲氧基苯为类白色粉末状固体,纯度98.5%,每步原料转化率分别达到100%,整个过程的总收率达到39%。
A Method for the Preparation of 2,4-Dicyanotrifluoromethoxybenzene
The invention discloses an industrialized preparation method of 2,4 dicyanotrifluoromethoxybenzene. The 2,4 dicyanotrifluoromethoxybenzene was synthesized from p-aminotrifluoromethoxybenzene by three steps of bromination, diazo-bromination and cyanidation. The 2,4 dicyanotrifluoromethoxybenzene obtained in this process is a white powder solid with purity of 98.5%. The conversion of raw materials reaches 100% in each step and the total yield of the whole process reaches 39%.
【技术实现步骤摘要】
一种2,4-二氰基三氟甲氧基苯的制备方法
本专利技术涉及一种医药中间体的生产方法,具体地说,本专利技术是一种2,4-二氰基三氟甲氧基苯的制备方法。
技术介绍
目前2,4-二氰基三氟甲氧基苯主要用于医药行业。如可用于:1)合成治疗癌症的梅坦西诺和的衍生物2)合成p2x7受体拮抗剂的吲哚羧酰胺衍生物3)合成取代苯并咪唑化合物作为COT激酶抑制剂来治疗发炎和癌症等疾病4)合成噻二唑化合物作为蛋白质激酶B调节剂。目前,并未见2,4-二氰基三氟甲氧基苯合成方法的相关报道。因此,开发一条适合工业化生产的合成路线十分必要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一条合成2,4-二氰基三氟甲氧基苯的方法及工艺,以满足工业生产需要。本专利技术方法以对对氨基三氟甲氧基苯为原料,经过溴代、重氮上溴和氰化三步反应合成2,4-二氰基三氟甲氧基苯,本方法包含如下反应方程式:本专利技术2,4-二氰基三氟甲氧基苯的制备方法,按照下述步骤进行:(1)溴代反应:向反应容器中加入对三氟甲氧基苯胺、溶剂硫酸,温度控制0~15℃,优选温度范围5~10℃。其中所用的硫酸体积(mL)与对三氟甲氧基苯胺的质量(g)的比值范围为4.0~8.0:1,较佳比值范围为5.0~6.0:1。搅拌下缓慢加入溴代试剂溴酸盐或溴素或N-溴代丁二酰亚胺,优先选择N-溴代丁二酰亚胺。其中N-溴代丁二酰亚胺与对三氟甲氧基苯胺的物质的量的比值范围为1.0~1.2:1,最佳比值范围为1.05~1.1:1。反应结束后,倒入冰水中,产品以固体析出,抽滤,得到2-溴-4-氨基三氟甲氧基苯。(2)重氮化反应:向反应容器中加入2-溴-4-氨基三氟甲氧基苯,搅拌条件下加入浓度为40%HBr以及H2O,所用的HBr与2-溴-4-氨基三氟甲氧基苯的物质的量的比值范围为1.0~5.0:1,所用的HBr与2-溴-4-氨基三氟甲氧基苯的物质的量的较佳比值范围为1.1~1.4.0:1。加热到30~100℃,较佳温度范围70~80℃,保温反应0.5h。降温至20~100℃,较佳温度范围为40~50℃,加入CuBr,CuBr与2-溴-4-氨基三氟甲氧基苯的物质的量的比值范围为0.05~1.0:1,较佳比值范围为0.1~0.5:1。充分搅拌,滴加NaNO2和H2O配成的溶液,NaNO2与2-溴-4-氨基三氟甲氧基苯的物质的量的比值范围为1.0~2.5:1,较佳比值范围为1.0~1.3:1。开始分解反应,滴完后保温1h。降至室温,倒入H2O中,分出有机层,水洗有机层接近中性,分液,然后将油相减压脱溶,得黄色液体2,4-二溴三氟甲氧基苯。(3)氰化反应:向反应容器中加入第二步的产物2,4-二溴三氟甲氧基苯,N,N-二甲基甲酰胺,所用的DMF体积(mL)与2,4-溴三氟甲氧基苯的质量(g)的比值范围为4.0~8.0(mL):1(g),最佳比值范围为5.0~6.0(mL):1(g)。反应温度控制在130~160℃,优选温度范围145~155℃,最佳温度范围150~155℃。温度到达最佳温度范围后,搅拌下加入氰化亚铜,所用氰化亚铜与2,4-二溴三氟甲氧基苯的物质的量的比值范围为2.4~3.5:1,较佳比值范围为2.4~3.0:1。反应结束后,将反应产物倒入水中,析出固体,抽滤,加入溶剂萃取,然后抽滤,分液,旋蒸,干燥,得到类白色固体2,5-二苯腈三氟甲氧基苯。具体实施方式1(1)溴代反应:向反应容器中加入125g对三氟甲氧基苯胺、硫酸700g,冰水浴控温到5℃。搅拌下缓慢加入132gN-溴代丁二酰亚胺。加入过程中,温度不要超过15℃。加完后保温反应1h,GC追踪,直到反应结束。反应完成后,将反应物倒入冰水中,析出固体,抽滤,干燥,得到棕色固体2-溴-4-氨基三氟甲氧基苯168g,收率93%。(2)重氮化反应:向反应容器中加入40%HBr243g,700mLH2O,256g2-溴-4-氨基三氟甲氧基苯,加热至70~80℃,保温反应0.5h。降温至40~50℃,加入72gCuBr,充分搅拌。滴加83gNaNO2,250mLH2O配成的溶液,滴完后保温1h。降至室温,倒入H2O中,分出有机层,水洗有机层接近中性,分液,然后油相脱溶,得浅黄色油状液体2,4-二溴-三氟甲氧基苯邻氟溴苯272g,收率85%。(3)氰化反应:向反应容器中加入100g2,4-二溴三氟甲氧基苯,500mLDMF,控温到150℃,搅拌下缓慢加入78g氰化亚铜固体,加入过程中,温度不要超过155℃,加完后,保温搅拌反应,GC追踪,直到反应结束。反应完成后,冷却,将反应产物倒入水中,析出固体,抽滤,加入1,2-二氯乙烷萃取,然后再抽滤,分液,旋蒸,干燥,得到类白色粉末状固体2,4-二氰基三氟甲氧基苯33g,收率49%。具体实施方式2(1)溴代反应:向反应容器中加入1250g对三氟甲氧基苯胺、硫酸6250g,冰水浴控温到5℃。搅拌下缓慢加入1307gN-溴代丁二酰亚胺。加入过程中,温度不要超过15℃。加完后保温反应1h,GC追踪,直到反应结束。反应完成后,将反应物倒入冰水中,析出固体,抽滤,干燥,得到棕色固体2-溴-4-氨基三氟甲氧基苯1699g,收率94%。(2)重氮化反应:向反应容器中加入1208g40%HBr,700mLH2O,1256g2-溴-4-氨基三氟甲氧基苯,加热至70~80℃,保温反应0.5h。降温至40~50℃,加入356gCuBr,充分搅拌。滴加415gNaNO2,1200mLH2O配成的溶液,滴完后保温1h。降至室温,倒入H2O中,分出有机层,水洗有机层接近中性,分液,然后油相脱溶,得浅黄色油状液体2,4-二溴-三氟甲氧基苯邻氟溴苯1352g,收率86%。(3)氰化反应:向反应容器中加入1008g2,4-二溴三氟甲氧基苯,5200mLDMF,控温到150℃,搅拌下缓慢加入774g氰化亚铜固体,加入过程中,温度不要超过155℃,加完后,保温搅拌反应,GC追踪,直到反应结束。反应完成后,冷却,将反应产物倒入水中,析出固体,抽滤,加入1,2-二氯乙烷萃取,然后再抽滤,分液,旋蒸,干燥,得到类白色粉末状固体2,4-二氰基三氟甲氧基苯326g,收率49%。本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.2,4‑二氰基三氟甲氧基苯的制备方法,其特征是以对氨基三氟甲氧基苯为原料,经过溴代、重氮上溴、氰化三步反应合成2,4‑二氰基三氟甲氧基苯。
【技术特征摘要】
1.2,4-二氰基三氟甲氧基苯的制备方法,其特征是以对氨基三氟甲氧基苯为原料,经过溴代、重氮上溴、氰化三步反应合成2,4-二氰基三氟甲氧基苯。2.如权利要求1所述的2,4-二氰基三氟甲氧基苯的制备方法,其特征在于选择溴代试剂时,选择溴酸盐、溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因等作为溴代试剂,以N-溴代丁二酰亚胺为最佳;所用的N-溴代丁二酰亚胺与对二氟基苯的物质的量的比值范围为1.0~1.2:1,较佳比值范围为1.05~1.1:1;溴代反应的温度范围为0~15℃,较佳温度范围为5~10℃;溴代时以浓硫酸为溶剂,所用的硫酸体积(mL)与对三氟甲氧基苯胺的质量(g)的比值范围为4.0~8.0(mL):1(g),较佳比值范围为5.0~6.0(mL):1(g)。3.如权利要求1所述的2,4-二氰基三氟甲氧基苯的制备方法,其特征在于重氮上溴反应时,原料先与HBr或者HCl或者H2SO4成盐,以原料与HBr成盐为最佳;成盐的温度范围为30~100℃,较佳温度范围为70~80℃;所用的HBr与2-溴-4-氨基三氟甲氧基苯的物质的量的比值范围为1.0~5.0:1,较佳比值范围为1.1~1.4.0:1。4.如权利要求1、3所述...
【专利技术属性】
技术研发人员:陈兴权,董燕敏,
申请(专利权)人:常州大学,
类型:发明
国别省市:江苏,32
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