一种2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2,5‑二氟‑4‑硝基苯甲酸的工业化制备方法。该2,5‑二氟‑4‑硝基苯甲酸的工业化制备方法，以对二氟苯为初始原料，经过溴代、硝化、氰化、水解四步反应合成2,5‑二氟‑4‑硝基苯甲酸。本过程得到的2,5‑二氟‑4‑硝基苯甲酸为白色粉末状固体，纯度98.5%，每步原料转化率分别达到100%，整个过程的总收率达到44.6%。

A preparation method of 2,5-difluoro-4-nitrobenzoic acid

The invention discloses an industrialized preparation method of 2,5 difluoro 4 Nitrobenzoic acid. The industrialized preparation method of 2,5 difluoro 4 Nitrobenzoic Acid was synthesized from p-difluorobenzene by four steps of bromination, nitration, cyanidation and hydrolysis. The 2,5 difluoro 4 Nitrobenzoic Acid obtained in this process is a white powder solid with a purity of 98.5%. The conversion of raw materials in each step reaches 100% and the total yield of the whole process reaches 44.6%.

【技术实现步骤摘要】
一种2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的制备方法
本专利技术涉及一种医药中间体的生产方法，具体地说，本专利技术是一种2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的制备方法。
技术介绍
目前2,5-二氟-4-硝基苯甲酸主要用于医药行业。如可用于：1)合成治疗癌症的梅坦西诺和的衍生物2)合成p2x7受体拮抗剂的吲哚羧酰胺衍生物3)合成取代苯并咪唑化合物作为COT激酶抑制剂来治疗发炎和癌症等疾病4)合成噻二唑化合物作为蛋白质激酶B调节剂。目前，并未见2,5-二氟-4-硝基苯甲酸合成方法的相关报道。因此，开发一条适合工业化生产的合成路线十分必要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一条合成2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的方法及工艺，以满足工业生产需要。本专利技术方法以对二氟苯为原料，经过溴代、硝化、氰化和水解四步反应合成2,5-二氟-4-硝基苯甲酸，本方法包含如下反应方程式：本专利技术2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的制备方法，按照下述步骤进行：（1）溴代反应：向反应容器中加入对二氟苯、溶剂硫酸，温度控制15～60℃，优选温度范围25～50℃，最佳温度范围25～35℃。其中所用的硫酸体积（mL）与对二氟苯的质量（g）的比值范围为4.0～8.0:1，优选硫酸体积（mL）与对二氟苯的质量（g）较佳比值范围为5.0～6.0:1。搅拌下缓慢加入溴代试剂溴酸盐或溴素或N-溴代丁二酰亚胺，优先选择N-溴代丁二酰亚胺。其中N-溴代丁二酰亚胺与对氟硝基苯的物质的量的比值范围为1.0～1.2:1，最佳比值范围为1.05～1.1:1。反应结束后，倒入冰水中，产品以固体析出，抽滤，得到2,5-二氟溴苯。（2）硝化反应：向反应容器中加入第一步的产物2,5-二氟溴苯，硫酸，控制温度在0～15℃，优选温度范围0～10℃，最佳温度范围3～8℃。温度到达最佳温度范围后，开始加入硝化试剂。其中硝化试剂与2,5-二氟溴苯的物质的量的比值范围1.0～1.2:1，最佳比值范围1.0～1.05:1。反应结束后，冰水水析，抽滤，得到黄色固体2,5-二氟-4-硝基溴代苯。（3）氰化反应：向反应容器中加入第二步的产物2,5-二氟-4-硝基溴代苯，N,N-二甲基甲酰胺，反应温度控制在130～160℃，优选温度范围145～155℃，最佳温度范围150～155℃。温度到达最佳温度范围后，搅拌下加入氰化亚铜，所用氰化亚铜与2,5-二氟-4-硝基溴代苯的物质的量的比值范围为1.2～1.5:1，教佳比值范围为1.4～1.5:1。反应结束后，将反应产物倒入水中，析出固体，抽滤，加入溶剂萃取，然后抽滤，分液，旋蒸，干燥，得到红棕色固体2,5-二氟-4-硝基苯腈。（4）水解反应：向反应容器中加入第三步的产物2,5-二氟-4-硝基苯甲腈，氢氧化钠水溶液，氢氧化钠溶液的浓度范围8-20%，较优的浓度范围为12～15%；氢氧化钠与氰化物的摩尔比为1.0：4.0，较佳的比值范围为2.0：3.0；反应温度控制在80～105℃，优选温度范围95～100℃。温度到达最佳温度范围后，回流反应一段时间，GC追踪，反应结束调酸，搅拌下放冷抽滤，水洗，得到白色固体即为目标物。具体实施方式1（1）溴代反应：向反应容器中加入125g对二氟苯、硫酸560mL，水浴控温到30℃。搅拌下缓慢加入200gN-溴代丁二酰亚胺。加入过程中，温度不要超过40℃。加完后保温反应1h，GC追踪，直到反应结束。反应完后，将反应物倒入冰水中，析出固体，抽滤，得到淡黄色粉末状固体2,5-二氟溴苯188g，收率89%。（2）硝化反应：向反应容器中加入110g2,5-二氟溴苯，加入浓硫酸450mL，冰水浴控制温度为5度左右，然后加入硝酸钾41g，加完后保温反应1h，GC追踪，直到反应结束。冰水水析，抽滤，滤饼干燥，得到黄色固体121g，收率89%。（3）氰化反应：向反应容器中加入108g2，5-二氟-4-硝基溴代苯，450mLDMF，控温到150℃，搅拌下缓慢加入60g氰化亚铜固体，加入过程中，温度不要超过155℃，加完后，保温搅拌反应，GC追踪，直到反应结束。反应结束后，将反应产物倒入水中，析出固体，抽滤，加入1,2-二氯乙烷萃取，然后抽滤，分液，旋蒸，干燥，得到白色粉末状固体2，5-二氟-4-硝基苯甲腈54g，收率65%。（4）水解反应：向反应容器中加入120g氰化物，15%的氢氧化钠溶液340g，搅拌，加热，在95左右回流，GC追踪，直到反应结束，稍冷，搅拌下加入盐酸调节溶液pH为1左右，稍冷，倒入冰水中析出固体产物，抽滤，干燥。得到白色固体84g，收率70%。具体实施方式2（1）溴代反应：向反应容器中加入1000g对二氟苯、硫酸5000mL，水浴控温到30℃。搅拌下缓慢加入1620gN-溴代丁二酰亚胺。加入过程中，温度不要超过40℃。加完后保温反应1h，GC追踪，直到反应结束。反应完后，将反应物倒入冰水中，析出固体，抽滤，得到淡黄色粉末状固体2,5-二氟溴苯1568g，含量98%，收率92.7%。（2）硝化反应：向反应容器中加入1208g2,5-二氟溴苯，加入浓硫酸5000mL，冰水浴控制温度为5度左右，然后加入硝酸钾462g，加完后保温反应1h，GC追踪，直到反应结束。冰水水析，抽滤，滤饼干燥，得到黄色固体1463g，含量98%，收率90.8%。（3）氰化反应：向反应容器中加入1280g2，5-二氟-4-硝基溴代苯，6580mLDMF，控温到150℃，搅拌下缓慢加入728g氰化亚铜固体，加入过程中，温度不要超过155℃，加完后，保温搅拌反应，GC追踪，直到反应结束。反应结束后，将反应产物倒入水中，析出固体，抽滤，加入1,2-二氯乙烷萃取，然后抽滤，分液，旋蒸，干燥，得到白色粉末状固体2，5-二氟-4-硝基苯甲腈688g，含量97%，收率69.8%。（4）水解反应：向反应容器中加入680g氰化物，15%的氢氧化钠溶液340g，搅拌，加热，在95左右回流，GC追踪，直到反应结束，稍冷，搅拌下加入盐酸调节溶液pH为1左右，稍冷，倒入冰水中析出固体产物，抽滤，干燥。得到白色固体518g，含量大于97%，收率76%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.2,5‑二氟‑4‑硝基苯甲酸的制备方法，其特征是以对二氟苯为原料，经过溴代、硝化、氰化以及水解四步反应合成2,5‑二氟‑4‑硝基苯甲酸。

【技术特征摘要】
1.2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的制备方法，其特征是以对二氟苯为原料，经过溴代、硝化、氰化以及水解四步反应合成2,5-二氟-4-硝基苯甲酸。2.如权利要求1所述的2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于选择溴代试剂时，选择溴酸盐、溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因等作为溴代试剂，以N-溴代丁二酰亚胺为最佳；所用的N-溴代丁二酰亚胺与对二氟苯的物质的量的比值范围为1.0～1.2:1，较佳比值范围为1.05～1.1:1；溴代反应时，反应的温度范围为15～60℃，较佳温度范围为25～50℃，最佳温度范围为25～35℃；溴代反应时，以浓硫酸为溶剂，所用的硫酸体积（mL）与对二氟苯的质量（g）的比值范围为4.0～8.0（mL）:1（g）较佳比值范围为5.0～6.0（mL）:1（g）。3.如权利要求1所述的2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于硝化反应时，优选硝酸钾作为硝化试剂；硝化反应时，所用的硝化试剂与2,5-二氟溴代苯的物质的量的比值范围为1.0～1.2:1，较佳比值范围为1.0～1.05:1；硝化反应时，反应温度控制范围0～15℃，优选温度范围0～10℃，较佳温度范围3～8℃；硝化反应时，所用的溶剂为醋酸、硫酸等，优选硫酸；所用硫酸体积（mL）与2,5-二氟溴代苯的质量（g）比值范围为3.0～10:1，较佳范围4～6:1。4.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈兴权，董燕敏，
申请(专利权)人：常州大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32