一种3-溴-4-溴硝基苯酚的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种3‑溴‑4‑溴硝基苯酚的工业化制备方法。该3‑溴‑4‑溴硝基苯酚的工业化制备方法，以对氟苯胺为初始原料，经上溴、重氮化上硝基以及水解三步反应合成3‑溴‑4‑溴硝基苯酚。本过程得到的3‑溴‑4‑溴硝基苯酚为黄色固体，纯度97.5%，每步原料转化率分别达到100%，整个过程的总收率达到25.8%。

Preparation of 3-bromo-4-bromo-nitrophenol

The invention discloses an industrial preparation method of 3 bromo 4 bromonitrophenol. The industrial preparation method of 3 bromo 4 bromo nitrophenol was synthesized from p-fluoroaniline by three steps of bromination, diazotization and hydrolysis. The 3 bromo 4 bromo nitrophenol obtained in this process is yellow solid with purity of 97.5%. The conversion of raw materials reaches 100% in each step and the total yield of the whole process reaches 25.8%.

【技术实现步骤摘要】
一种3-溴-4-溴硝基苯酚的制备方法
本专利技术涉及一种医药中间体以及电子元件的生产方法，具体地说，本专利技术是一种3-溴-4-溴硝基苯酚的制备方法。
技术介绍
目前3-溴-4-溴硝基苯酚主要用于医药行业及电子元件等。如可用于：1）新的杂环化合物及利用它的有机发光元件（CN107619412、WO2015099508）2）合成噻唑二羧酸肼作为组织蛋白酶K的抑制剂（WO9849152）；3）合成苯磺胺羧酸吲哚-5-芳基酯作为受体5-HT6的拮抗剂（WO2002060871）；4）制备三元取代的咔啉衍生物作为PIM激酶抑制剂来治疗癌症。目前，目标化合物的合成报道有三种方法，Karoline（JournalofLabelledCompoundsandRadiopharmaceuticals,2017,60(1),30-35）介绍了一种用间溴苯酚为原料直接硝化合成目标物的方法，产物比较杂，目标物收率比较低，最多只有50%。Hu等（CN107954878）介绍了一种采用2,5-二溴硝基苯为原料，水解合成目标物的方法，后处理比较复杂。Malykhin等（ZhurnalOrganicheskoiKhimii,1991,27(6),1317-20）介绍了一种以邻溴硝基苯为原料，通过KOH和氧气反应制备目标物的方法，产物收率只有12%。因此，开发一条适合工业化生产的合成路线十分必要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一条合成3-溴-4-溴硝基苯酚的方法及工艺，以满足工业生产需要。本专利技术方法以对氟苯胺为原料，经过上溴、重氮化上硝基以及水解三步反应合成3-溴-4-溴硝基苯酚，本方法包含如下反应方程式：本专利技术3-溴-4-溴硝基苯酚的制备方法，按照下述步骤进行：（1）上溴反应：向反应容器中加入对氟苯胺、溶剂醋酸，所用试剂醋酸（体积）与对氟苯胺的质量的比值范围为2.0～6.0（mL）:1（g），较佳范围为3.0～5.0（mL）:1（g）。搅拌，冰水浴降温，分批加NBS，所用的NBS与对氟苯胺的物质的量的比值范围为1.0～1.5:1，较佳比值范围为1.05～1.1:1；滴加过程温度会上升，反应温度范围为0～30℃，较佳的反应温度范围是0～10℃，控制加料速度，使温度不超过10℃，加完，继续搅拌，GC追踪，直到反应结束。反应完成后，稍冷水析，抽滤，干燥，得到类白色固体。（2）重氮上硝基：向反应容器中加入第一步的产物2-溴-4-氟苯胺、氟硼酸，搅拌，冰盐水浴降温，分批加入亚硝酸钠，加料过程中温度控制在15℃以下，较佳温度为5℃以下。氟硼酸（mL）和2-溴-4-氟苯胺（g）比值范围2.5:1.0～5.5:1.0，较佳比值范围为3.0:1.4:1.0。亚硝酸钠与2-溴-4-氟苯胺的物质的量比值范围1.1:1.0～2.5:1.0，较佳比值范围为1.3:1～1.8:1.0。加完后，搅拌一段时间，抽滤，滤饼备用。在另外一个反应瓶中加入铜粉，铜粉与胺的质量的比值范围为0.02～0.25:1，较佳比值范围为0.05～0.15:1。加入亚硝酸钠水溶液，亚硝酸钠溶液的浓度为10～40%，其中20～30%为佳。亚硝酸钠与2-溴-4-氟苯胺的摩尔比为10～30:1，优选15～20。搅拌条件下，分批加入上述备用物，过程温度控制在10～55℃，优选温度范围20～45℃。加完，搅拌一段时间，酸化，萃取，旋蒸，结晶，得到2-溴-4-氟硝基苯。（3）水解反应，反应瓶中加入氢氧化钠水溶液，浓度为8～20%，最佳浓度范围12～15%。所用的NaOH与3-溴-4-硝基氟苯的物质的量的比值范围为1.2～50:1，较佳比值范围为1.4～5.5:1。反应温度控制范围60～105℃，优选温度范围95～105℃。分批加入上述硝基物，加完，保温反应一段时间，GC追踪，直到反应结束。稍冷，酸化后，冰水水析，抽滤，得到目标物。具体实施方案1（1）上溴反应：向反应容器中加入对氟苯胺22.1g、溶剂醋酸85mL。搅拌，冰水浴降温，分批加NBS37.6g，滴加过程温度会上升，控制加料速度，使温度不超过10度，加完，继续搅拌，GC追踪，直到反应结束。反应完成后，稍冷水析，抽滤，干燥，得到类白色固体31.0g，含量大于98%，收率80%。（2）重氮上硝基：向反应容器中加入第一步的产物2-溴-4-氟苯胺30g、氟硼酸70mL，搅拌，冰盐水浴降温，分批加入亚硝酸钠17g，加料过程中温度控制在10度以下。加完后，搅拌一段时间，抽滤，滤饼备用。在另外一个反应瓶中加入铜粉3g，加入由175g亚硝酸钠和380mL水配成的溶液，搅拌，控制温度在35度左右，分批加入上述滤饼，加完后，搅拌一段时间，酸化，萃取，旋蒸，结晶，得到2-溴-4-氟硝基苯10.4g，含量大于98%，收率30%。（3）水解反应，反应瓶中加入15%氢氧化钠水溶液100mL，反应温度控制在95～105℃。分批加入上述硝基物10.4g，加完，保温反应一段时间，GC追踪，直到反应结束。稍冷，酸化后，冰水水析，抽滤，得到目标物9.5g，含量大于98%，收率96%。具体实施方案2（1）上溴反应：向反应容器中加入对氟苯胺880g、溶剂醋酸4000mL。搅拌，冰水浴降温，分批加NBS1500g，滴加过程温度会上升，控制加料速度，使温度不超过10度，加完，继续搅拌，GC追踪，直到反应结束。反应完成后，稍冷水析，抽滤，干燥，得到类白色固体1380.0g，含量大于98%，收率89%。（2）重氮上硝基：向反应容器中加入第一步的产物2-溴-4-氟苯胺420g、氟硼酸1000mL，搅拌，冰盐水浴降温，分批加入亚硝酸钠240g，加料过程中温度控制在10度以下。加完后，搅拌一段时间，抽滤，滤饼备用。在另外一个反应瓶中加入铜粉32g，加入由2400g亚硝酸钠和5400mL水配成的溶液，搅拌，控制温度在35度左右，分批加入上述滤饼，加完后，搅拌一段时间，酸化，萃取，旋蒸，结晶，得到2-溴-4-氟硝基苯160.4g，含量大于98%，收率33%。（3）水解反应，反应瓶中加入15%氢氧化钠水溶液700mL，反应温度控制在95～105℃。分批加入上述硝基物160.4g，加完，保温反应一段时间，GC追踪，直到反应结束。稍冷，酸化后，冰水水析，抽滤，得到目标物150g，含量大于98%，收率98%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.3‑溴‑4‑溴硝基苯酚的制备方法，其特征是以对氟苯胺为原料，经上溴、重氮化上硝基以及水解三步反应合成3‑溴‑4‑溴硝基苯酚。

【技术特征摘要】
1.3-溴-4-溴硝基苯酚的制备方法，其特征是以对氟苯胺为原料，经上溴、重氮化上硝基以及水解三步反应合成3-溴-4-溴硝基苯酚。2.如权利要求1所述的3-溴-4-溴硝基苯酚的制备方法，其特征在于溴代反应时，采用溴代试剂为选择溴酸盐、溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因等，优选N-溴代丁二酰亚胺为溴代试剂，所用的溴代试剂与对氟苯胺的物质的量的比值范围为1.0～1.5:1，较佳比值范围为1.05～1.1:1；溴代反应时，采用溶剂为醋酸、DMF等，其中以醋酸为最佳，溶剂醋酸体积（mL）与对氟苯胺的质量比为3.0～8.0（mL）:1.0（g），较佳的比值范围为4.0～6.0（mL）:1.0（g）；溴代反应温度控制范围0～30℃，较佳温度范围0～10℃。3.如权利要求1所述的3-溴-4-溴硝基苯酚的制备方法，其特征在于重氮化上硝基反应时，重氮化试剂选择氟硼酸、盐酸、硫酸以及亚硝酸钠等，优选氟硼酸和亚硝酸钠作为重氮化试剂；所用氟硼酸（mL）和2-溴-4-氟苯胺（g）比值范围2.5:1.0～5.5:1.0，较佳比值范围为3.0:1.4:1.0；亚硝酸钠与2-溴-4-氟苯胺的物质的量比值范围1.1:1...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈兴权，董燕敏，
申请(专利权)人：常州大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32