一种2-溴-5-碘苯酚的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2‑溴‑5‑碘苯酚的工业化制备方法。该2‑溴‑5‑碘苯酚的工业化制备方法，以邻硝基苯胺为初始原料，经上碘、重氮化上溴、还原以及重氮化上酚羟基四步反应合成2‑溴‑5‑碘苯酚。本过程得到的2‑溴‑5‑碘苯酚为蓝色固体，纯度97.5%，每步原料转化率分别达到100%，整个过程的总收率达到17%。

Preparation of 2-bromo-5-iodophenol

The invention discloses an industrialized preparation method of 2 bromine 5 iodophenol. The industrialized preparation method of 2 bromo 5 iodophenol was synthesized from O nitroaniline by four steps of iodine uptake, diazotization uptake, reduction and diazotization uptake of phenolic hydroxyl groups. The 2 bromo 5 iodophenol obtained in this process is a blue solid with purity of 97.5%. The conversion of raw materials reaches 100% in each step and the total yield of the whole process reaches 17%.

【技术实现步骤摘要】
一种2-溴-5-碘苯酚的制备方法
本专利技术涉及一种医药中间体的生产方法，具体地说，本专利技术是一种2-溴-5-碘苯酚的制备方法。
技术介绍
目前2-溴-5-碘苯酚主要用于医药行业。如可用于：1)合成三氟甲基苯甲醇类化合物作为转录因子的调节剂2)合成具有抑制TTK蛋白酶活性的吡啶类衍生物3)合成N-苯基-N’-苯磺酰基哌嗪衍生物4）用于纳米结构化合物的合成。目前，目标化合物的合成报道有一种方法，Yuki（PCT2008123349）介绍了一种用2-溴-5-硝基苯甲醚通过还原，重氮化上碘，脱甲基的方法，合成目标物，三步的收率分别为42%、60%和90%，该法原料不易获得。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一条合成2-溴-5-碘苯酚的方法及工艺，以满足工业生产需要。本专利技术方法以以邻硝基苯胺为初始原料，经上碘、重氮化上溴、还原以及重氮化上酚羟基四步反应合成2-溴-5-碘苯酚，本方法包含如下反应方程式：本专利技术2-溴-5-碘苯酚的制备方法，按照下述步骤进行：（1）上碘反应：向反应容器中加入邻硝基苯胺、溶剂醋酸。醋酸体积（mL）与邻硝基苯胺的质量比为5.0～50.0（mL）:1.0（g），较佳的比值范围为10.0～25.0（mL）:1.0（g）。，搅拌，分批加入碘素，所用的碘代试剂与邻硝基苯胺的物质的量的比值范围为1.0～1.5:1，较佳比值范围为1.05～1.1:1。加料过程中，控制温度反应温度控制范围10～80℃，较佳温度范围30～50℃。加完，继续搅拌，GC追踪，直到反应结束。反应完成后，稍冷水析，抽滤，干燥，得到类浅棕色固体。（2）重氮上溴反应：向反应容器中加入2-硝基-4-碘苯胺，再加入30%左右的硫酸，搅拌，然后滴加亚硝酸钠溶液，滴加过程控制温度在5～30℃，较佳的温度范围10～20℃，亚硫酸与亚硝酸钠和2-硝基-4-碘苯胺的物质的量的比值范围4.5:1.1:1.0～15.5:1.5:1.0，较佳比值范围为5.5:1.4:1.0。加完，搅拌一段时间，制备成重氮盐备用。在另外一个反应瓶中加入溴化亚铜和HBr，所用的溴化亚铜与2-硝基-4-碘苯胺的物质的量的比值范围为0.1～0.75:1，较佳比值范围为0.2～0.3:1。氢溴酸与2-硝基-4-碘苯胺的物质的量的比值为1.1～3:1，较佳的比值为1.1～1.3:1。搅拌条件下加入上述重氮盐，分解时，反应温度控制范围35～65℃，优选温度范围40～45℃。加毕，继续搅拌，保温反应一段时间，放冷，加入二氯乙烷，搅拌，分液，旋蒸，得到棕色固体2-溴-5-碘硝基苯。（3）还原反应：在反应器中加入铁粉、水，搅拌，加热，然后分批加入上步硝基物，加料过程温度控制在70～105℃，优选温度范围85～100℃，最佳温度范围90～95℃。所用的铁粉与2-溴-5-碘硝基苯的物质的量的比值范围为4.0～5.5:1，较佳比值范围为4.0～4.5:1。加毕，GC追踪，直到反应完全。反应完成后，稍冷，加入乙酸乙酯萃取，抽滤，分液，旋蒸，得到棕黑色固体2-溴-5-碘苯胺。（4）重氮上酚羟基反应：原料2-溴-5-碘苯胺溶于30%的硫酸溶液中，搅拌下加入亚硝酸钠溶液，滴加过程中，反应温度控制范围0～20℃，优选温度范围5～10℃。所用硫酸、亚硝酸钠与2-溴-5-碘苯胺的物质的量的比值范围4.5:1.1:1.0～10.5:1.5:1.0。较佳比值范围为5.0:1.4:1.0。加完，保温一段时间，制备成重氮盐备用。在另外一个反应瓶中，加入硫酸铜，硫酸溶液。硫酸铜与2-溴-5-碘苯胺的质量的比值范围为0.25～0.85:1，较佳比值范围为0.5～0.6:1。所用的硫酸与2-溴-5-碘苯胺的物质的量的比值范围为1.0～3.0:1，较佳比值范围为1.0.5～1.5:1。控制温度在40～100℃，优选温度范围75～85℃。滴加上述重氮盐，加毕，保温反应一段时间，GC追踪，直到反应完全。反应完毕后，放冷，加入二氯乙烷萃取，旋蒸，得到蓝色固体目标物。实施实例1（1）上碘反应：向反应容器中加入邻硝基苯胺100g、溶剂醋酸1000mL。搅拌，控制温度在35℃左右，分批加入碘素91g。加完，继续搅拌，GC追踪，直到反应结束。反应完成后，加入1000mL水，然后用氢氧化钠溶液中和，放冷，抽滤，干燥，得到类浅棕色固体2-硝基-4-碘苯胺180g，收率94%。（2）重氮上溴反应：向反应容器中加入2-硝基-4-碘苯胺100g，再加入由200g浓硫酸与400mL水配成的溶液，搅拌，然后滴加37g亚硝酸钠和120mL水配成的溶液，滴加过程控制温度在15℃左右。加完，搅拌一段时间，制备成重氮盐备用。在另外一个反应瓶中加入溴化亚铜20g和40%的氢溴酸溶液95g。搅拌，控制温度在40℃，滴加上述重氮盐。加毕，继续搅拌，保温反应一段时间，放冷，加入二氯乙烷，搅拌，分液，旋蒸，得到棕色固体2-溴-5-碘硝基苯97g，含量大于98%，收率78%。（3）还原反应：在反应器中加入铁粉54g、水250mL，加入适量氯化铵，搅拌，加热至85左右，开始分批加入上步硝基物80g，加料过程温度控制在90～95℃。加毕，GC追踪，直到反应完全。反应完成后，稍冷，加入乙酸乙酯萃取，抽滤，分液，旋蒸，得到棕黑色固体2-溴-5-碘苯胺58g，含量大于98%，收率70.8%。（4）重氮上酚羟基反应：原料2-溴-5-碘苯胺50g溶于85g硫酸和180g水组成的溶液中，控制温度在5～10℃，搅拌下加入由16.5g亚硝酸钠和80mL水配成的溶液。加完，保温一段时间，制备成重氮盐备用。在另外一个反应瓶中，加入硫酸铜26g，30%硫酸溶液65mL。搅拌，控制温度在80℃左右，滴加上述重氮盐，加毕，保温反应一段时间，GC追踪，直到反应完全。反应完毕后，放冷，加入二氯乙烷萃取，旋蒸，得到蓝色固体目标物26.5g，含量大于98%，收率52%。实施实例2（1）上碘反应：向反应容器中加入邻硝基苯胺500g、溶剂醋酸5200mL。搅拌，控制温度在40℃左右，分批加入碘素458g。加完，继续搅拌，GC追踪，直到反应结束。反应完成后，加入4000mL水，然后用氢氧化钠溶液中和，放冷，抽滤，干燥，得到类浅棕色固体2-硝基-4-碘苯胺930g，收率97%。（2）重氮上溴反应：向反应容器中加入2-硝基-4-碘苯胺600g，再加入由1220g浓硫酸与2500mL水配成的溶液，搅拌，然后滴加230g亚硝酸钠和700mL水配成的溶液，滴加过程控制温度在15℃左右。加完，搅拌一段时间，制备成重氮盐备用。在另外一个反应瓶中加入溴化亚铜124g和40%的氢溴酸溶液575g。搅拌，控制温度在40℃，滴加上述重氮盐。加毕，继续搅拌，保温反应一段时间，放冷，加入二氯乙烷，搅拌，分液，旋蒸，得到棕色固体2-溴-5-碘硝基苯595g，含量大于98%，收率79.7%。（3）还原反应：在反应器中加入铁粉280g、水1400mL，加入适量氯化铵，搅拌，加热至85左右，开始分批加入上步硝基物400g，加料过程温度控制在90～95℃。加毕，GC追踪，直到反应完全。反应完成后，稍冷，加入乙酸乙酯萃取，抽滤，分液，旋蒸，得到棕黑色固体2-溴-5-碘苯胺302g，含量大于98%，收率73.7%。（4）重氮上酚羟基反应：原料2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.2‑溴‑5‑碘苯酚的制备方法，其特征是以邻硝基苯胺为原料，经上碘、重氮化上溴、还原以及重氮化上酚羟基四步反应合成2‑溴‑5‑碘苯酚。

【技术特征摘要】
1.2-溴-5-碘苯酚的制备方法，其特征是以邻硝基苯胺为原料，经上碘、重氮化上溴、还原以及重氮化上酚羟基四步反应合成2-溴-5-碘苯酚。2.如权利要求1所述的2-溴-5-碘苯酚的制备方法，其特征在于碘代反应时，采用碘代试剂为选择高碘酸盐、碘素、氯化碘等，优选碘素为碘代试剂；所用的碘代试剂与邻硝基苯胺的物质的量的比值范围为1.0～1.5:1，较佳比值范围为1.05～1.1:1；碘代反应时，采用溶剂为醋酸、乙醇、DMF以及二氯乙烷等，其中以醋酸为最佳；碘代反应时，溶剂醋酸体积（mL）与邻硝基苯胺的质量比为5.0～50.0（mL）:1.0（g），较佳的比值范围为10.0～25.0（mL）:1.0（g）；碘代反应时，反应温度控制范围10～80℃，较佳温度范围30～50℃。3.如权利要求1所述的2-溴-5-碘苯酚的制备方法，其特征在于重氮化上溴反应时，重氮化试剂选择强酸（盐酸或硫酸）和亚硝酸，优选硫酸和亚硝酸钠作为重氮化试剂；所用硫酸、亚硝酸钠与2-硝基-4-碘苯胺的物质的量的比值范围4.5:1.1:1.0～15.5:1.5:1.0，较佳比值范围为5.5:1.4:1.0；重氮化上溴反应时，成盐反应温度控制范围5～30℃，优选温度范围10～20℃。4.如权利要求1、2所述的2-溴-5-碘苯酚的制备方法，其特征在于重氮化上溴反应分解时，催化剂选择亚铜盐或铜粉，优选溴化亚铜作为催化剂；所用的溴化亚铜与2-硝基-4-碘苯胺的质量比值范围为0.1～0.75:1，较佳比值范围为0.2～0.3:1；反应温度控...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈兴权，董燕敏，
申请(专利权)人：常州大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32