富马酸酯及其可药用盐在制备治疗铁死亡相关疾病的药物中的应用制造技术

技术编号:20401270 阅读:30 留言:0更新日期:2019-02-23 00:21
本发明专利技术涉及富马酸酯及其可药用盐在制备治疗铁死亡相关疾病的药物中的应用,所述富马酸酯包括富马酸二甲酯和/或富马酸单甲酯。本发明专利技术首次揭示了富马酸酯及其可药用盐对铁死亡关键调控基因GPX4蛋白水平的影响,为研究铁死亡疾病的治疗策略提供了理论依据,为制备新的铁死亡相关疾病的药物提供了一个嵌入点。

Application of Fumarate and Its Medicinal Salt in the Preparation of Drugs for Iron Death-related Diseases

The invention relates to the application of fumarate and its medicinal salts in the preparation of medicines for treating iron death-related diseases. The fumarate comprises dimethyl fumarate and/or monomethyl fumarate. The invention discloses for the first time the effect of fumarate and its medicinal salts on the protein level of GPX4, a key regulatory gene for iron death, provides a theoretical basis for studying the treatment strategy of iron death diseases, and provides an embedding point for preparing new drugs for iron death related diseases.

【技术实现步骤摘要】
富马酸酯及其可药用盐在制备治疗铁死亡相关疾病的药物中的应用
本专利技术属于化学医药领域,具体涉及富马酸酯及其可药用盐在制备治疗铁死亡相关疾病的药物中的应用。
技术介绍
铁死亡是一类铁/活性氧簇依赖性的细胞死亡途径,不同于凋亡、坏死和自噬等其他死亡途径。铁死亡主要表现为细胞脂质过氧化和胞内活性氧簇累积。Ferrostatin-1和Erastin是目前公认的铁死亡抑制剂和激活剂。研究表明,Erastin通过抑制胱氨酸/谷氨酸转运体,阻碍胱氨酸被摄取还原为半胱氨酸,影响谷胱甘肽的合成。GSH是谷胱甘肽过氧化物酶发挥抑制脂质活性氧簇生成作用的必要辅助因子。其中谷胱甘肽过氧化酶4(GPX4)是重要的铁死亡调控因子,可以抑制细胞膜脂质过氧化的发生。GPX4的活性或表达受抑制时,可触发铁死亡,反之,其活性或表达增加可抑制铁死亡。研究发现多种疾病与铁死亡相关,包括神经系统疾病(帕金森病、脑室周围白质软化症、亨廷顿病、阿尔兹海默病、运动神经衰退和脑外伤等;肿瘤(头颈部恶性肿瘤、乳腺癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、肾癌和弥漫性大B细胞淋巴瘤等);缺血再灌注损伤(心肌、肝和肾等);急性肾衰竭和铁代谢相关疾病(动脉粥样硬化和糖尿病等);肝脏疾病(血色沉着病、原发性胆汁性胆管炎、肝纤维化等)。因此,以铁死亡为靶点,通过可以抑制铁死亡的药物靶向抑制铁死亡,对铁死亡相关疾病的治疗具有重要意义。富马酸二甲酯(dimethylfumarate,DMF,商品名Tecfidera)是在2013年3月由美国食品药品监督管理局批准用于治疗多发硬化症的新型药物。DMF及其体内主要代谢活性产物富马酸单甲酯(monomethylfumarate,MMF)可以通过激活在细胞抗氧化机制中发挥着重要作用的KEAP1-NRF2-ARE信号通路,抑制细胞ROS累积,从而对抗细胞过氧化损伤。CN107253927A公开了一类磷脂氢谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4)激活剂及应用,体外酶活测试和细胞模型实验证实,该化合物作为GPX4的激活剂能够用于治疗和预防各种炎症、氧化损伤、神经退行性病变及铁死亡相关疾病。CN107890567A提供了CDO1的新应用,所述的新应用是CDO1应用于制备与铁死亡相关的胃癌治疗药物。CDO1在胃癌中是c-Myb信号通路的重要组成部分,是铁死亡过程的重要代谢节点。该专利技术首次揭示了CDO1调控半胱氨酸代谢在Erastin诱导的胃癌细胞铁死亡中的作用机制以及c-Myb在铁死亡过程中对CDO1表达的转录调控作用。过表达CDO1可促进胃癌细胞的铁死亡过程。因此,本专利技术为研究以铁死亡为基础的胃癌治疗提供了理论依据,为制备新的胃癌治疗药物提供了一个嵌入点。CN108484527A公开了一种新的能够抑制铁死亡的10H-吩噻嗪类衍生物,通过对其结构优化和构效关系的研究,证实了该10H-吩噻嗪类衍生物能够对铁死亡产生较好的抑制作用,并且其中存在对大鼠局灶性脑缺血模型表现出较好的治疗效果的化合物,其能够作为制备铁死亡抑制剂的主要活性成分,该化合物和该化合物制备得到的抑制剂均具有很好的药用潜力;该专利技术提供的新化合物的制备方法简便,反应条件温和,便于操作和控制,能耗小,产率高,成本低,可适合产业化生产,制备得到的化合物生物活性较高,选择性强,类药性显著,具有广阔的市场前景。现有技术公开的治疗铁死亡相关疾病的策略并不多,因此,开发出一种新的以铁死亡为靶点,选择性强,药效显著的治疗铁死亡相关疾病的药物是非常有意义的。
技术实现思路
针对现有技术存在的问题,本专利技术的目的在于提供富马酸酯及其可药用盐在制备治疗铁死亡相关疾病的药物中的应用。为达到上述目的,本专利技术采用以下技术方案:本专利技术提供了富马酸酯及其可药用盐在制备治疗铁死亡相关疾病的药物中的应用。富马酸二甲酯及其体内主要代谢活性产物富马酸单甲酯可以通过激活在细胞抗氧化机制中发挥着重要作用的KEAP1-NRF2-ARE信号通路,抑制细胞ROS累积,从而对抗细胞过氧化损伤,而现有技术未公开过富马酸二甲酯及富马酸单甲酯在治疗铁死亡相关疾病中的应用,其作为一种以铁死亡为靶点的新型的治疗铁死亡相关疾病的药物具有广阔的应用前景。在本专利技术中,所述富马酸酯包括富马酸二甲酯和/或富马酸单甲酯。所述药物的剂型包括片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、喷雾剂、膜剂、栓剂、滴鼻剂或滴丸剂。所述药物的给药途径包括静脉注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、口服给药、舌下给药、鼻腔给药或经皮给药。在本专利技术中,所述铁死亡相关疾病包括肝脏疾病、神经系统疾病、肿瘤、急性肾衰竭、缺血再灌注损伤或铁代谢相关疾病。所述肝脏疾病是由铁死亡相关因子水平异常引起的肝脏疾病。优选地,所述肝脏疾病包括血色沉着病、原发性胆汁性胆管炎、肝纤维化。在本专利技术中,所述神经系统疾病包括帕金森病、阿尔兹海默症、脑室周围白质软化症、亨廷顿病、运动神经衰退症或脑外伤。所述肿瘤包括头颈部恶性肿瘤、乳腺癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、肾癌或弥漫性大B细胞淋巴瘤。所述缺血再灌注损伤包括心肌缺血再灌注损伤、肝缺血再灌注损伤或肾缺血再灌注损伤。所述铁代谢相关疾病包括动脉粥样硬化或糖尿病。在本专利技术中,所述富马酸酯及其可药用盐为负载于药用载体上的富马酸酯及其可药用盐。富马酸酯及其可药用盐可以负载于常用药用载体上作为治疗铁死亡相关疾病的药物,实现更好的生物相容性、生物安全性和药效,所述常用药用载体包括脂质体、胶束、树枝状大分子、微球、微囊等等。在本专利技术中,所述富马酸酯及其可药用盐为药物组合物中含有的富马酸酯及其可药用盐。富马酸酯及其可药用盐也可以与其他药物或药用辅料联用实现对铁死亡相关疾病的治疗。与现有技术方案相比,本专利技术至少具有以下有益效果:本专利技术提供了富马酸酯及其可药用盐的新应用,所述的新应用为富马酸酯及其可药用盐在制备铁死亡相关疾病的药物中的应用,为研究铁死亡疾病的治疗策略提供了理论依据,为制备新的铁死亡相关疾病的药物提供了一个嵌入点。附图说明图1是富马酸二甲酯对HepG2细胞的GSH水平、GSSH水平的影响结果图;图2是富马酸单甲酯对HepG2细胞的GSH水平、GSSH水平的影响结果图;图3是富马酸二甲酯和富马酸单甲酯对由乙醇引起的细胞膜脂质过氧化水平的影响结果图;图4是富马酸二甲酯和富马酸单甲酯对由DOX引起的细胞膜脂质过氧化水平上调的影响结果图;图5是富马酸二甲酯和富马酸单甲酯对由乙醇引起的细胞GPX4蛋白水平下调的影响结果图;图6是富马酸二甲酯和富马酸单甲酯对由DOX引起的细胞GPX4蛋白水平下调的影响结果图;图7是小鼠肝脏组织H&E染色病理结果图,a、b、c、d图分别为对照组、模型组、模型+低剂量富马酸二甲酯组和模型+高剂量富马酸二甲酯组;图8是小鼠肝脏组织anti-GPX4免疫组化病理结果图,a、b、c、d图分别为对照组、模型组、模型+低剂量富马酸二甲酯组和模型+高剂量富马酸二甲酯组;图9是小鼠肝脏组织anti-4-HNE免疫组化病理结果图,a、b、c、d图分别为对照组、模型组、模型+低剂量富马酸二甲酯组和模型+高剂量富马酸二甲酯组;图10是小鼠肝脏组织WesternBlot检测GPX4蛋白水平结果图,a、b、c、d图分别为对照组、模型组、模型+低剂量富马酸二甲酯组和模型+高剂量富马酸二本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.富马酸酯及其可药用盐在制备治疗铁死亡相关疾病的药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.富马酸酯及其可药用盐在制备治疗铁死亡相关疾病的药物中的应用。2.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述富马酸酯包括富马酸二甲酯和/或富马酸单甲酯。3.如权利要求1或2所述的应用,其特征在于,所述药物的剂型包括片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、喷雾剂、膜剂、栓剂、滴鼻剂或滴丸剂。4.如权利要求1-3中任一项所述的应用,其特征在于,所述药物的给药途径包括静脉注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、口服给药、舌下给药、鼻腔给药或经皮给药。5.如权利要求1-4中任一项所述的应用,其特征在于,所述铁死亡相关疾病包括肝脏疾病、神经系统疾病、肿瘤、急性肾衰竭、缺血再灌注损伤或铁代谢相关疾病。6.如权利要求5中任一项所述的应用,其特征在于,所述肝脏疾病是由铁死亡相关因子水平异常引起的肝脏疾病;优选地,所述肝脏...

【专利技术属性】
技术研发人员:陈永恒刘霆张叶赵爽陈主初
申请(专利权)人:中南大学湘雅医院
类型:发明
国别省市:湖南,43

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