一种含有苯并三氮杂*并吡唑酮结构母核的衍生物及制备方法和应用技术

一种含有苯并三氮杂

【技术实现步骤摘要】
一种含有苯并三氮杂䓬并吡唑酮结构母核的衍生物及制备方法和应用
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种含有苯并三氮杂并吡唑酮结构母核的衍生物的制备方法，并对化合物的镇静催眠作用进行了测试。
技术介绍
苯并氮杂类化合物是具有生物活性或药用价值的一类物质。很多天然产物中都含有喹唑啉酮类的结构母核，并且受到广大医药工作者的青睐，表现出良好的生物活性，以下为具有生物活性的苯并氮杂类化合物结构代表：因此，从结构修饰的角度出发，合成结构多样性的苯二氮类药物具有重要的意义。过去合成苯并氮杂类药物的方法至少需要5步，并且原料难合成，我们专利技术的新的合成方法只需要一步就能以高收率得到苯并三氮杂并吡唑酮类化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种含有苯并三氮杂并吡唑酮结构母核的衍生物及制备方法和应用，该制备方法能够用简单的原料一步合成得到产物，并且反应收率高。同时，所述的苯并三氮并吡唑酮药物用于抑制小鼠的自主活动，诱导小鼠睡眠，增加非快动眼睡眠，缩短快动眼睡眠时间，显著降低小鼠纹状体和大脑皮层内多巴胺及大脑皮层内5-羟色胺含量，有良好的应用前景。本专利技术所述的一种苯并三氮杂并吡唑酮结构母核的衍生物，结构如式(I)所示：式(I)中，R1、R3独立地为一个或者多个烷基、卤素、羟基、烷氧羰基、烷氧基、硝基或氰基；R2、R4独立地为甲基、苯基、氢；X独立地为N、O、S等杂原子。作为进一步的优选，所述的苯并三氮并吡唑酮结构母核的衍生物选自如下具体化合物中的一种：本专利技术还提供了一种含有苯并三氮杂并吡唑酮结构母核的衍生物的制备方法，包括如下步骤：在碱存在的条件下，N-2′-氯甲基芳基-4-甲基苯磺酰胺化合物与亚胺叶立德在溶剂中发生反应，反应完成后，经过后处理得到所述的苯并三氮杂并吡唑酮结构母核衍生物；所述的苯并三氮杂并吡唑酮结构如式(II)所示：所述的N-2′-氯甲基芳基-4-甲基苯磺酰胺化合物的结构如式(II)所示：所述的亚胺叶立德结构如式(III)所示：其中，R1、R3独立地为一个或者多个烷基、卤素、羟基、烷氧羰基、烷氧基、硝基或氰基；R2、R4独立地为甲基、苯基、氢；X独立地为N、O、S等杂原子。反应过程中，N-2′-氯甲基芳基-4-甲基苯磺酰胺首先在碱催化下形成不饱和亚胺中间体，然后亚胺叶立德发生[4+3]环加成反应，最终形成苯并三氮杂并吡唑酮结构母核衍生物。作为优选，所述的碱为醋酸钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾等廉价的金属碱。作为优选，所述的N-2′-氯甲基芳基-4-甲基苯磺酰胺与亚胺叶立德的摩尔比为1.5～2.5。作为优选，所述的溶剂为四氢呋喃、乙腈、甲醇或二氯甲烷中的至少一种。作为优选，反应的温度为5～60℃。反应温度过低，会降低反应物的转化率，温度过高，形成的不饱和亚胺不稳定。本专利技术中，反应的时间可以通过TLC进行监测，在室温下搅拌0.5-4小时反应能够发生完全。本专利技术还提供了含有苯并三氮杂并吡唑酮结构母核的衍生物在制备镇静催眠药物中的应用。本专利技术还提供了含有苯并三氮杂并吡唑酮结构母核的衍生物用于抑制小鼠的自主活动，诱导小鼠睡眠，增加非快动眼睡眠，缩短快动眼睡眠时间，显著降低小鼠纹状体和大脑皮层内多巴胺及大脑皮层内5-羟色胺含量，有良好的应用前景。同现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：该制备方法反应底物易得，操作方便，反应条件温和，反应时间短，收率较高。所得的产品根据药核结构相似性原则，具有镇静催眠作用，小鼠自主活动测试和协同戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠试验实验表明其镇静催眠作用活性普遍较好。附图说明图1为实施例1制得的产物的1HNMR谱图。图2为实施例1制得的产物的13CNMR谱图。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做详细的描述，这些实施例只是用于解释本专利技术的技术方案，并不是对本专利技术形成任何的限制。本专利技术中所用的反应物N-2′-氯甲基芳基-4-甲基苯磺酰胺化合物可以采用如下方法进行制备：以R选H为例，具体操作如下：在100ml单口反应瓶中加入邻氨基苯甲醛，加入甲醇，分批加入硼氢化钠，室温下搅拌反应2h，然后加水淬灭反应，减压旋转蒸发去除乙醇，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸得到产品邻氨基苄醇，然后加入10ml吡啶作为溶剂，低温下冷却，分批加入对甲苯磺酰氯，缓慢升至室温搅拌反应，然后减压旋转蒸发除掉吡啶，用1M盐酸洗涤，乙酸乙酯萃取，过柱分离纯化得到产品，最后再用干燥的二氯甲烷溶解，低温下缓慢加入二氯亚砜的二氯甲烷溶液，缓慢升至室温搅拌反应2h，用饱和氯化铵淬灭，用二氯甲烷萃取，盐水洗，无水硫酸镁干燥，过柱(PE/EA)得产品。本专利技术中所用的反应物亚胺叶立德化合物可以采用如下方法进行制备：以R选H为例，具体操作如下：在100ml单口瓶中加入丙烯酸乙酯，然后再加入80％水合肼，在乙醇为溶剂条件下回流搅拌反应10h，减压旋蒸掉乙醇，然后加入甲醇和苯甲醛，继续搅拌反应过夜，然后过滤得到亚甲胺叶立德。实施例1。在5ml单口反应瓶中，加入71mg(0.24mmol)N-(2-氯甲基苯基)-4-甲基苯磺酰胺(1.2eq)，34.8mg(0.2mmol)亚甲胺叶立德(1eq)以及碳酸钠(42.4mg，2eq)。加入2ml的四氢呋喃，在室温下搅拌，约5小时后TLC检测反应完毕，以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行柱色谱分离。得产品58mg，收率68％。反应式如下：产品物理性质及谱图数据如下：白色固体。1HNMR(CDCl3,400MHz),δ：7.64(s，1H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.35-7.28(m,2H),7.24(t,J＝6.6Hz，2H),7.18(t,J＝8.2Hz，5H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.13(s,1H),4.23(s,1H),3.90(s,1H),3.29(m,1H),3.06(s,2H),2.40(s,3H),2.18(s,1H)；13CNMR(CD3Cl3,100MHz)δ:171.45,143.99,137.47,135.71,133.63,129.81,129.33,129.21,128.63,128.43,128.30,128.03,127.24,80.01,48.50,47.52,29.74,21.71.IR(KBr)v:3066,3031,2952,1693,1590,1492,1452,1380,815,732,705,663cm-1.HRMS(EI)(m/z):calcdforC24H23O3S(M+),434.1460；found,434.1534.产物的1HNMR谱图见图1，13CNMR谱图见图2。实施例2～24实施例2～25的制备方法与实施例1相同，不同之处在于将两个原料替换成其他相似结构，得到的产物结构列于表1。实施例2～25的产物结构小鼠自主活动测试：自主活动实验可用于中枢兴奋性的评价，能够抑制自主活动的药物被认为具有镇静作用。腹腔注射给药：小鼠48只，随机分为6组，每组8只，溶剂对照组(1％Tween-80)，唑啦坦组(2mg/kg,i.p.)，I-21低、高剂量组，腹腔注射给予相应化合物分钟后将小鼠放入自主活动箱内，以计算机输出分钟内小鼠切断箱内光束的次数作为小鼠的自主活动次数。灌胃给药：小鼠40只本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有苯并三氮杂

【技术特征摘要】
1.一种含有苯并三氮杂并吡唑酮结构母核的衍生物，其特征在于，结构如式(Ⅰ)所示：式(Ⅰ)中，R1、R3独立地为一个或者多个烷基、卤素、羟基、烷氧羰基、烷氧基、硝基或氰基；R2、R4独立地为甲基、苯基、氢；X独立地为N、O、S原子。2.一种如权利要求1所述的含有苯并三氮杂并吡唑酮结构母核的衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在碱存在的条件下，N-2′-氯甲基芳基-4-甲基苯磺酰胺与亚胺叶立德在溶剂中发生反应，反应完成后，经过后处理得到所述的苯并三氮杂并吡唑酮结构母核衍生物；所述的N-2′-氯甲基芳基-4-甲基苯磺酰胺化合物的结构如式(Ⅱ)所示：所述的亚胺叶立德结构如式(Ⅲ)所示：其中，R1、R3独立地为一个或者多个烷基、卤素、羟基、烷氧羰基、烷氧基、硝基或氰基；R2、R4独立地为甲基、苯基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑晶，孟忠荣，肖建军，杨维冉，
申请(专利权)人：南昌大学，
类型：发明
国别省市：江西,36