一种羧酸NHPI酯的脱羧烷基化方法及其在合成二芳基衍生物中的应用技术

本申请公开了一种羧酸NHPI酯的脱羧烷基化方法，将异烟酸乙酯与联硼酸频哪醇酯反应生成的活性吡啶‑硼自由基，用于催化、活化的羧酸NHPI酯，产生碳自由基。本申请还公开了一种上述方法在二芳基类衍生物的合成中的应用，以联硼酸频哪醇酯、二芳基烯烃为起始物，以1,3,5‑三甲基‑1,4‑环己二烯为氢源，以异烟酸乙酯为催化剂，反应得到1,1‑二芳基类衍生物。本发明专利技术提供吡啶‑硼自由基对烷基或芳香羧酸活化酯的催化、活化方法能够应用于1,1‑二芳基类衍生物的合成，具有开发可用于工业合成1,1‑二芳基类化合物新方法的价值。

DECARBOXYLATION OF NHPI CARBOXYLATE AND ITS APPLICATION IN SYNTHESIS OF DIARYL DERIVATIVES

This application discloses a decarboxylation alkylation method of NHPI ester of carboxylic acid. The active pyridine boron radical produced by the reaction of ethyl isonicotinate with pinacol diborate ester is used to catalyze and activate NHPI ester of carboxylic acid to produce carbon radical. The application also discloses the application of the above method in the synthesis of diaryl derivatives, using pinacol diborate ester and diaryl olefin as starting materials, 1,3,5 trimethyl 1,4 cyclohexanediene as hydrogen source, and ethyl isonicotinate as catalyst, to obtain 1,1 diaryl derivatives. The present invention provides a method for catalyzing and activating pyridine boron radical to alkyl or aromatic carboxylic acid activated esters, which can be applied to the synthesis of 1,1,1,2-diaryl derivatives, and has the value of developing a new method for industrial synthesis of 1,1-diaryl compounds.

【技术实现步骤摘要】
一种羧酸NHPI酯的脱羧烷基化方法及其在合成二芳基衍生物中的应用
本申请涉及有机合成
，具体而言，涉及一种羧酸NHPI酯的脱羧烷基化方法及其在合成二芳基衍生物中的应用。
技术介绍
羧酸类化合物因其在自然界中广泛存在，具有稳定、廉价、易获取等优点，在有机、药物及天然产物合成化学等领域具有广泛的应用。以过渡金属复合物催化或光催化的方式，能够有效实现羧酸或羧酸衍生物(活化酯)的催化转化，并广泛应用于不饱和化合物的加成反应中。然而，这些过程使用到过渡金属的往往存在有毒性、价格昂贵、且反应产物中重金属残留等问题；因而，发展基于非过渡金属催化体系用于羧酸及其衍生物的催化、转化的新方法也引起了人们的重视。目前已知的无过渡金属参与的羧酸衍生物的催化、转化方法主要局限于有机光催化剂催化此类反应。该类有机光催化反应尚存在催化效率低，底物范围窄等问题，很难产生大量的应用。鉴于此，发展新的，简便的催化方法用于羧酸及其衍生物的催化、转化十分重要。1,1-二芳基类化合物是一类重要的结构单元，广泛存在于精细化工原料及药物合成中间体中。譬如：1,1-二芳基结构是药物分子的重要结构单元，在医药工业中作为母核结构，可用于生产抗组胺类药物扑尔敏、托普帕敏以及抗心绞痛药物普尼拉明等。传统的制备1,1-二芳基类化合物的方法有傅-克反应法或过渡金属催化的偶联反应，其中，采用傅-克反应的方式具有工艺成熟、反应平稳、三废处理简单等优点，但其收率偏低，耗时费力；过渡金属法具有反应易控、实验操作简单等优点，但存在催化剂昂贵，产物中重金属残留，且会产生大量的废液，生产成本太高，不符合发展现代绿色化工的要求，未能在在工业上大范围应用。基于此，能否提供一种新型的二芳基类衍生物的合成方法，值得研究。
技术实现思路
羧酸NHPI酯是羧酸与NHPI的反应产物，本申请的主要目的在于提供一种NHPI酯的脱羧烷基化方法，采用本方法，可以诱导均裂NHPI酯的氮-氧键，脱去二氧化碳，产生碳自由基。本申请的另一个目的在于利用上述反应原理合成二芳基类衍生物，即，将所述的NHPI酯的脱羧烷基化方法应用于二芳基类衍生物的合成，提供一种新的1,1-二芳基类衍生物的合成线路。具体的，我们通过研究发现，使用异烟酸乙酯与联硼酸频哪醇酯产生吡啶-硼自由基，该自由基作为活性中间体，能够有效实现羧酸衍生物的诱导活化和转化，并能够将该种方法应用于1,1-二芳基类衍生物的合成。因此，本专利技术提供了提供了一种NHPI酯的脱羧烷基化方法：将异烟酸乙酯与联硼酸频哪醇酯反应生成的活性吡啶-硼自由基，用于催化、活化的羧酸NHPI酯，产生碳自由基。具体的，上述NHPI酯的脱羧烷基化方法，其反应线路如下式所示：其中，R1为独立的链式、环式烷基或芳香基。本专利技术还提供了上述羧酸NHPI酯的脱羧烷基化方法的应用，具体的，是将其应用于二芳基类衍生物的合成。具体的，上述二芳基类衍生物的合成线路为：其中，R1为独立的链式、环式烷基或芳香基；R2可独立为氢、甲基、三氟甲基、烷氧基、二烷基胺基、氰基、烷氧甲酰基、烷胺甲酰基或芳基；R3可独立为氢、甲基、三氟甲基、烷氧基、二烷基胺基、氰基、烷氧甲酰基、烷胺甲酰基或芳基；X可独立为碳氢(CH)或氮原子。进一步的，所述的合成线路中各物质的摩尔比为：联硼酸频哪醇酯：二芳基烯烃：氢源：异烟酸乙酯＝1：1：2：1.5：0.2。进一步的，所述的氢源为1,3,5-三甲基-1,4-环己二烯、1,4-环己二烯、三乙基硅氢、2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯。优选1,3,5-三甲基-1,4-环己二烯。进一步的，反应温度为110～130℃，优选120℃；反应时间为18～24h。具体的，上述采用上述合成线路，进行合成反应的步骤为：将联硼酸频哪醇酯、二芳基烯烃、氢源溶于三氟甲基苯中，在氮气的保护下，加入异烟酸乙酯，120℃反应18～24小时，冷却，过滤，减压回收溶剂，经柱层析分离得到产物。本专利技术还提供了一种1,1-二芳基类衍生物的合成方法：以联硼酸频哪醇酯、二芳基烯烃为起始物，以1,3,5-三甲基-1,4-环己二烯为氢源，以异烟酸乙酯为催化剂，反应得到1,1-二芳基类衍生物。具体的，上述1,1-二芳基类衍生物的合成线路为：其中，R1为独立的链式、环式烷基或芳香基；R2可独立为氢、甲基、三氟甲基、烷氧基、二烷基胺基、氰基、烷氧甲酰基、烷胺甲酰基或芳基；R3可独立为氢、甲基、三氟甲基、烷氧基、二烷基胺基、氰基、烷氧甲酰基、烷胺甲酰基或芳基；X可独立为碳氢(CH)或氮原子。有益效果：本专利技术所提供的合成线路，无重金属参与，解决了传统合成线路中产物中重金属的残留问题。本专利技术利用异烟酸乙酯与联硼酸频哪醇酯生成的活性吡啶-硼自由基，用于催化、活化的羧酸NHPI酯产生碳自由基，以二芳基烯烃作为自由基受体，1,3,5-三甲基-1,4-环己二烯作为氢源，通过简单的方式实现1,1-二芳基类化合物的高效合成，开发出一种新的1,1-二芳基类衍生物的合成方法。具体实施方式为了使本
的人员更好地理解本申请方案，下面将结合具体实施例，对本申请的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分的实施例，而不是全部的实施例。实施例1-10是采用本专利技术所提供的方法合成得到的具体产物。实施例14-(2,2-二苯基乙基)四氢-2H-吡喃，结构式为：实施例25-(1-苯基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯并[d][1,3]二噁唑，结构式为：实施例34-(2-(4-(甲硫基)苯基)-2-苯基乙基)四氢-2H-吡喃，结构式为：实施例44-(2-苯基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃，结构式为：实施例52-(1-苯基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)吡啶，结构式为：实施例6(Z)-2-(1-苯基-十九碳-10-烯-1-基)吡啶，结构式为：实施例7N-Boc-4-二苯基甲基-哌啶，结构式为：实施例82-(3,3-二甲基-1-苯基丁基)吡啶，结构式为：实施例91-(2,2-二苯基乙基)金刚烷，结构式为：实施例102-氯-6-(2,2-二苯基丙基)吡啶，结构式为：实施例112-(2,2-二苯基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶，结构式为：实施例122-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-3-(3,3-二苯基丙基)-5-甲氧基-1H-吲哚，结构式为：实施例132-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-3-[3-苯基-3-(吡啶-2-基)丙基]-5-甲氧基-1H-吲哚，结构式为：实施例14(4-(4-氯苯甲酰基)苯基)[2-甲基-4-(4,4-二苯基)-丁烷-2-基]醚，结构式为：实施例152-(6-(2,5-二甲基苯氧基)-3,3-二甲基-1-苯基己基)吡啶，结构式为：下面是1,1-二芳基类衍生物合成方法的具体实施例。首先，按文献(Fawcett,A.,Pradeilles,J.,Wang,Y.,Mutsuga,T.,Myers,E.L.,&Aggarwal,V.K.Science,2017,357,283-286)的方法经酯化反应制得如式I所示起始原料—羧酸NHPI酯。实施例16-30是1,1-二芳基类衍生物合成方法的具体实施例。实施例16本实施例是制备实施例1提供的化合物的实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种羧酸NHPI酯的脱羧烷基化方法，其特征在于，将异烟酸乙酯与联硼酸频哪醇酯反应生成的活性吡啶‑硼自由基，用于催化、活化的羧酸NHPI酯，产生碳自由基。

【技术特征摘要】
1.一种羧酸NHPI酯的脱羧烷基化方法，其特征在于，将异烟酸乙酯与联硼酸频哪醇酯反应生成的活性吡啶-硼自由基，用于催化、活化的羧酸NHPI酯，产生碳自由基。2.根据权利要求1所述的羧酸NHPI酯的脱羧烷基化方法，其特征在于，反应线路如下式所示：其中，R1为独立的链式、环式烷基或芳香基。3.权利要求1或2所述的羧酸NHPI酯的脱羧烷基化方法的应用，其特征在于，用于二芳基类衍生物的合成。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述二芳基类衍生物的合成线路为：其中，R1为独立的链式、环式烷基或芳香基；R2可独立为氢、甲基、三氟甲基、烷氧基、二烷基胺基、氰基、烷氧甲酰基、烷胺甲酰基或芳基；R3可独立为氢、甲基、三氟甲基、烷氧基、二烷基胺基、氰基、烷氧甲酰基、烷胺甲酰基或芳基；X可独立为碳氢(CH)或氮原子。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的合成线路中各物质的摩尔比为：联硼酸频哪醇酯：二芳基烯烃：氢源：异烟酸乙酯＝1：1：2：1.5：0.2。6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的氢源为1,3,5-三甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：黎书华，高留州，王国强，曹佳，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32