一种复合纳米粒及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种复合纳米粒及其制备方法和应用，所述复合纳米粒为同时包载补骨脂素、异补骨脂素和紫杉醇的聚合物‑脂质纳米粒，其制备方法包括如下步骤：S1.将大豆卵磷脂和DSPE‑PEG2000溶于水相中，混匀，预热；S2.将补骨脂素、异补骨脂素、紫杉醇与PLGA溶于油相中，混匀后注入到S1的水相中，加热混匀后即得复合纳米粒。所述纳米粒具结构完整性高、稳定性好、储存性好、稳定性和生物相容性高，具有空缓释作用，包封率达80%以上，可有效提高药效，抗乳腺癌肿瘤转移，在癌症治疗方面具有较大的应用前景。

A Composite Nanoparticle and Its Preparation Method and Application

The invention discloses a composite nanoparticle and its preparation method and application. The composite nanoparticle is a polymer-lipid nanoparticle containing psoralen, isopsoralen and paclitaxel at the same time. The preparation method comprises the following steps: S1. Soybean lecithin and DSPE PEG2000 are dissolved in water phase, mixed and preheated; S2. Psoralen, isopsoralen, paclitaxel and PLGA are dissolved. In the oil phase, the mixture is injected into the water phase of S1, and the composite nanoparticles are obtained after heating and mixing. The nanoparticles have high structural integrity, good stability, good storage, high stability and biocompatibility, and have a space-controlled release effect. The encapsulation efficiency is over 80%. The nanoparticles can effectively improve the drug efficacy and resist breast cancer metastasis. They have great application prospects in cancer treatment.

【技术实现步骤摘要】
一种复合纳米粒及其制备方法和应用
本专利技术涉及纳米药物领域，更具体地，涉及一种纳米药物及其制备方法和应用。
技术介绍
肿瘤是当今危害人类健康的主要疾患之一。肿瘤侵袭和转移是恶性肿瘤最普遍的一种生物学行为和最本质的特征，也是影响肿瘤患者生存和愈后的关键因素。因此，抗肿瘤药物是本领域技术人员不断研发的课题。近年来人们转向其他途径寻找逆转肿瘤细胞MDR的有效方法。由于纳米粒子的微小体积和特殊结构，其在改善药物吸收、分布、代谢、排泄以及毒性等方面显示出独特的优势，因此纳米给药系统及纳米粒的制备日渐受到重视。纳米给药系统包括纳米脂质体、固体脂质纳米粒(solidlipidnanoparticle，SLN)、聚合物纳米粒(Polymernanoparticle，PLN)、纳米球、纳米囊和微乳等，纳米给药系统的粒径一般介于10～500nm之间，通过纳米给药系统可起到逆转肿瘤MDR作用。纳米脂质体具有类似生物膜的结构，亲脂或亲水性药物均可设计成脂质体，其具有被动靶向特性，使用聚合物对纳米脂质体修饰可达到不同的治疗需求，如靶向、缓释、环境依赖性等。微乳是由乳化剂、助乳化剂、油相和水相组成的光学上各向同性及热力学稳定的液-液分散体系，药物在微乳中的分散性好，其对难溶性药物具有增溶作用，从而可提高生物利用度。SLN是由脂质材料制备的纳米制剂，且SLN可促进药物穿透P-gp富集的血脑屏障，诸多研究基本集中于化疗药物SLN的制备及其作用机制的研究，现有技术有将抗P-gp小分子抑制剂(如维拉帕米、环孢素A、GG918等)和抗肿瘤药物一起制备SLN的。PLN是以双(2-乙基己基)磺基丁二酸钠为单体，经聚合反应制备的一种亲水性胶团，由于非降解性材料具有潜在生物毒性，目前逐步以聚甲氰基丙烯酸酯、聚苯乙烯、聚酰胺等为材料制备能定向于溶酶体的可生物降解PLN等。关于化疗药物纳米粒的研究及产品已有报道和上市，如Abraxane是第一个非溶解纳米白蛋白结合化疗药物，是用白蛋白包裹紫杉醇的纳米颗粒，用于治疗乳腺癌转移；Gliadelwafer是聚苯丙生20包裹卡莫司汀的纳米颗粒，用于治疗高分化恶性神经胶质瘤；DaunoXome是柔红霉素脂质体，用于治疗卡波西肉瘤；Myocet是阿霉素脂质体，与环磷酰胺联用，用于治疗转移性乳腺癌；DOXIL是多柔比星脂质体，用于治疗转移性卵巢癌；阿霉素半乳糖胺与N-(2-羟丙基)异丁烯酰基酰胺的共聚物PK2用于治疗肝癌。以上载药系统的各种药物制剂具有一定逆转MDR活性作用，但也存在一些问题，如载药量低、稳定性差及易泄漏等。应用可生物降解的PLN可有效提高药物稳定性，从而起到缓释和控释的作用。目前可用的生物降解载体材料主要有可生物降解的高分子聚合物和天然大分子体系，可生物降解的高分子聚合物包括聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PLG)、聚丙交酯-乙交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚原酸酯(POE)、聚氰基丙烯酸烷基酯(PACA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等；天然大分子体系包括蛋白质、多糖、明胶、聚丙烯酰淀粉、甲壳素及衍生物、海藻酸钠、明胶、白蛋白、卵磷脂、胆固醇等。就上述聚合物，聚丙交酯-乙交酯(PLGA)是由乳酸和羟基乙酸聚合而成的高分子化合物，具有毒性低、成粒性好、生物相容性的优点，PLGA载体材料可在水溶体系中通过酯键的断裂发生降解，降解产生的乳酸和羟基乙酸最终在体内进一步降解成水和二氧化碳排出体外，并通过PLGA自身降解速率达到调节包载药物释放，使药物在较长时间内得以稳定速率释放，维持稳定血药浓度。PLGA能增加脂溶性药物的水溶性，提高脂溶性药物的生物利用度，PLGA已被美国FDA批准用于药物载体等领域中，通过改变PLGA中乳酸和羟基乙酸的比例可影响和改变PLGA降解速率。目前，PLGA纳米粒的制备方法中较为成熟的是复乳溶剂挥发法，对PLGA纳米粒制剂研究报道只见对化疗药物的制备方法和理化性质研究，而对PLGA纳米载体包载耐药逆转剂并应用于抗肿瘤MDR的研究尚未见报道。补骨脂素(PSO)为从豆科植物中提取的有效成分，脂溶性作用较强，是一种钙离子通道阻滞剂，同时可以抑制P-gp蛋白的泵出，协助化疗药物逆转肿瘤细胞多药耐药作用。紫杉醇是具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物，在临床上广泛用于乳腺癌、卵巢癌和肺癌等治疗。目前，补骨脂素和紫杉醇都有单独作用于治疗乳腺癌的研究，但补骨脂素水溶性差，生物利用度低，而紫杉醇具有骨髓功能抑制、过敏反应、心脏毒性和肺炎等副作用。因此需要寻求一种有效制剂，来增加补骨脂素的溶解性，提高生物利用度，同时减少紫杉醇的毒副作用，增强抗肿瘤效果。同时，对于不同的活性药物，PLN制剂的包封率和稳定性等存在显著差异，针对具体的PLN制剂，如何提高其中活性药物的包封率和稳定性等，仍然是目前研究的热点、重点和难点。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服上述现有技术中抗肿瘤药物及PLN制剂存在的缺陷和不足，提供一种包封率和稳定性高的复合纳米颗粒，可有效提高药效，逆转肿瘤MDR。本专利技术的第一个目的是提供一种复合纳米粒。本专利技术的第二个目的是提供所述复合纳米粒的制备方法。本专利技术的第三个目的是提供所述复合纳米粒的应用。本专利技术的上述目的是通过以下技术方案给予实现的：一种复合纳米粒，为同时包载补骨脂素、异补骨脂素和紫杉醇的聚合物-脂质纳米粒。优选地，所述复合纳米粒的粒径为96.89±2.12nm。上述复合纳米粒的制备方法，包括如下步骤：S1.将大豆卵磷脂和DSPE-PEG2000溶于水相中，混匀，预热；S2.将补骨脂素、异补骨脂素、紫杉醇与PLGA溶于油相中，混匀后注入到S1的水相中，加热混匀后即得复合纳米粒。本专利技术所述的复合纳米粒是一种基于脂质纳米粒和聚合物纳米粒的新兴纳米药物输送系统。在结构上，脂质聚合物纳米粒可分为疏水性的聚合物核和脂质分子层形成的亲水壳，改善纳米粒的稳定性同时增强细胞摄取并提高封装效率。用于脂质聚合物纳米粒制备的聚合物聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)具有良好的生物相容性；两亲性磷脂带有亲水基和疏水链，在自组装过程中，磷脂疏水链形成疏水核心，将聚合物或者药物包载于其中，亲水基形成脂质单分子层或者双分子层；或者添加聚乙二醇-脂质(DSPE-PEG2000)，可嵌入脂质单层中，在脂质壳外形成聚乙二醇化隐形层，从而改善静电和空间稳定性并延长循环时间。优选地，所述水相为无水乙醇。优选地，所述油相为乙腈。优选地，S1所述大豆卵磷脂和DSPE-PEG2000的质量比为5～6：1。优选地，S2所述补骨脂素、异补骨脂素与紫杉醇的质量比为2:2:1。优选地，所述补骨脂素、异补骨脂素、紫杉醇与的PLGA的质量比为2～4:2～4:1～2:10优选地，S1所述预热为70℃加热3min。优选地，S2所述加热混匀为70℃加热搅拌90min。本专利技术还请求保护所述复合纳米粒在制备抗肿瘤药物中的应用。优选地，所述肿瘤为乳腺癌。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术提供了一种同时包载补骨脂素、异补骨脂素和紫杉醇的聚合物-脂质纳米粒，所述纳米粒结构完整性高、稳定性好、储存性好、稳定性和生物相容性高，具有空缓释作用，包封率达80％以上，可有效提高药效，抗乳腺癌肿瘤转移，在癌症治疗方面具有较大的应用前景。附本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种复合纳米粒，其特征在于，所述复合纳米粒为同时包载补骨脂素、异补骨脂素和紫杉醇的聚合物‑脂质纳米粒。

【技术特征摘要】
1.一种复合纳米粒，其特征在于，所述复合纳米粒为同时包载补骨脂素、异补骨脂素和紫杉醇的聚合物-脂质纳米粒。2.根据权利要求1所述的复合纳米粒，其特征在于，所述复合纳米粒的粒径为96.89±2.12nm。3.权利要求1或2所述复合纳米粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1.将大豆卵磷脂和DSPE-PEG2000溶于水相中，混匀，预热；S2.将补骨脂素、异补骨脂素、紫杉醇与PLGA溶于油相中，混匀后注入到S1的水相中，加热混匀后即得复合纳米粒。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述水相为...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡宇，黄青青，王冰月，李倩文，张荣华，杨丽，杜曼玲，马倩倩，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：广东,44