包含邻苯二甲酰基的酯化纤维素醚制造技术

提供一种酯化纤维素醚，其中酯基为邻苯二甲酰基，邻苯二甲酰基取代度为0.02到0.18，邻苯二甲酰基的中和度不大于0.75，并且所述酯化纤维素醚在2℃下在水中的溶解度为至少2.0重量％。

Esterified cellulose ether containing Phthaloyl group

An esterified cellulose ether is provided, in which the ester group is phthaloyl, the substitution degree of the Phthaloyl group is 0.02 to 0.18, the neutralization degree of the Phthaloyl group is not more than 0.75, and the solubility of the esterified cellulose ether in water at 2 ~C is at least 2.0 wt%.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含邻苯二甲酰基的酯化纤维素醚
本专利技术涉及包含邻苯二甲酰基的新型酯化纤维素醚并将其用于生产胶囊壳或固体药品分散体或用于给剂型包覆包衣。
技术介绍
各种酯化纤维素醚可用于药学领域，如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropylmethylcellulosephthalate，HPMCP)。国际专利申请WO2014/137777公开在水性NaOH或丙酮中的低粘度酯化纤维素醚，如HPMCP。国际专利申请WO2006/082518公开邻苯二甲酰基取代度为0.68的HPMCP。美国专利第3,629,237号公开纤维素醚的邻苯二甲酸，如羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯(HPCP)、羟丁基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HBMCP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丁基纤维素邻苯二甲酸酯(HBCP)和羟丙基乙基纤维素邻苯二甲酸酯(HPECP)。所述美国专利公开这些纤维素醚的邻苯二甲酸可溶于有机溶剂并可用作肠溶包衣。用HPMCP组合物包衣的片剂不溶于人造胃液，但在人造肠液中在约3分钟内分解。H.Kokubo等人公开《开发纤维素衍生物作为在pH3.5-4.5和更高pH下可溶的新型肠溶包衣剂(DevelopmentofCelluloseDerivativesasNovelEntericCoatingAgentsSolubleatpH3.5-4.5andHigher)》，在《化学药学学报(Chem.Pharm.Bull.)》45(8)1350-1353(1997)，第45卷，第8号中。选择羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为基础聚合物，以开发用于酸保护的新型肠溶包衣剂，其可在pH约4下溶解。用不同取代度的邻苯二甲酸改性HPMC。肠溶聚合物是在胃的酸性环境中耐溶解的那些。用此类聚合物包衣的剂型保护药品免于在酸性环境中失活或降解，或防止药品对胃的刺激。如在H.Kokubo等人的文章中所公开的，具有以其未离解形式的羧基的肠溶包衣聚合物在水中的溶解度非常低。中和度定义去质子化羧基与去质子化和质子化羧基之和的比率；即，中和度越低，以羧基未离解形式存在的羧基越多。当通过滴定升高pH时，羧基的中和度增加并且聚合物的水溶性增加。HPMCP级HP-50在其中和度小于0.8时不溶于纯净水。HPMCP可商购自信越化学工业株式会社(Shin-EtsuChemicalCo.,Ltd)，作为HPMCP级HP-50、HP-55和HP-55S。其标称邻苯二甲酰含量为24％和31％，其分别对应于0.40和0.66的邻苯二甲酰基取代度，重均分子量Mw为78,000、84000和132,000，并且Mw/Mn的比率分别为3.3、4.1和4.0。HPMCP级HP-50和HPMCP级HP-55也可商购自三星精密化学株式会社(SamsungFineChemicalsCo.)；其以AnyCoat-P商标出售。技术手册公开AnyCoat-PHP-50和HP-55不溶于水并且应该溶解在有机溶剂中以制备肠溶包衣。欧洲专利申请EP2832372公开用于包含HPMCP级HP-50的肠溶硬胶囊的组合物，其含有22.3重量％甲氧基、8.5重量％羟基丙氧基和25.21重量％邻苯二甲酰基。生产肠溶硬胶囊需要存在水溶性二价碱和碱性物质。然而，过量的中和剂可逐渐与硬化胶囊分离，也称为盐分离。国际专利申请WO2005/074395论述由于使用有机溶剂来溶解HPMCP，因此使用HPMCP可引起环境问题。WO2005/074395指出，对开发新型环境友好型产品的需求日益增加，并且已经开发出PHMCP的水分散体以满足所述需要。根据常规方法，HPMCP完全溶解在有机溶剂中，并且然后在水中扩散。然后，从溶液中除去有机溶剂，以获得HPMCP的水分散体。然而，由于使用有机溶剂如高生产成本和HPMCP中可能残留的有机溶剂的量，这种方法仍然存在缺点。WO2005/074395提出生产HPMCP纳米颗粒组合物的水分散体。进行中和-乳化以生产分散体。不幸的是，在40-60℃下生产分散体需用2-4小时。因此，期望找到新类型的酯化纤维素醚，其不需要使用大量有机溶剂来溶解或耗时的工艺来生产酯化纤维素醚的水分散体。令人惊讶的是，已经发现的包含邻苯二甲酰基的新型酯化纤维素醚可以溶解在水中，即使其包含非中和的邻苯二甲酰基也如此。这些酯化纤维素醚的优选实施例显示出在胃的酸性环境中的耐溶解性。
技术实现思路
本专利技术的一个方面是酯化纤维素醚，其中酯基为邻苯二甲酰基，邻苯二甲酰基取代度为0.02到0.18，邻苯二甲酰基的中和度不大于0.75，并且酯化纤维素醚在2℃下在水中的溶解度为至少2.0重量％。本专利技术的另一方面是液体组合物，其包含至少一种溶解在水性稀释剂中的上述酯化纤维素醚。本专利技术的又一方面是液体组合物，其包含至少一种上述酯化纤维素醚和有机稀释剂。本专利技术的又一方面是给剂型包覆包衣的方法，其包含使上述液体组合物与剂型接触的步骤。本专利技术的又一方面是制造胶囊壳的方法，其包含使上述液体组合物与浸渍针接触的步骤。本专利技术的又一方面是包衣剂型，其中包衣包含至少一种上述酯化纤维素醚。本专利技术的又一方面是聚合物胶囊壳，其包含至少一种上述酯化纤维素醚。本专利技术的又一方面是胶囊，其包含上述胶囊壳，并且进一步包含药品或营养或食品补充剂或其组合。本专利技术的又一方面是至少一种活性成分在至少一种上述酯化纤维素醚中的固体分散体。具体实施方式令人惊讶的是，已经发现本专利技术的酯化纤维素醚在2℃下在水中的溶解度为至少2.0重量％。在2℃或以下温度下获得仅有小部分沉积物或在优选实施例中甚至没有沉积物的澄清或混浊溶液。当制备的溶液的温度增加到15℃或甚至增加到20℃时，不发生沉淀。此外，本专利技术的酯化纤维素醚的优选实施例的水溶液在略微升高的温度下形成凝胶。这使得本专利技术的酯化纤维素醚在各种应用中非常有用，例如，用于生产胶囊或用于给剂型包覆包衣。以下将更详细地描述本专利技术的酯化纤维素醚的优点。酯化纤维素醚具有纤维素主链，其具有在本专利技术的上下文中称作脱水葡萄糖单元的β-1,4糖苷结合的D-吡喃型葡萄糖重复单元。酯化纤维素醚优选地为酯化烷基纤维素、酯化羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素，更优选地酯化羟烷基甲基纤维素。这表示在本专利技术的酯化纤维素醚中，脱水葡萄糖单元的至少一部分羟基由烷氧基或羟基烷氧基或烷氧基与羟基烷氧基的组合取代。羟基烷氧基通常为羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。羟基乙氧基和/或羟基丙氧基为优选的。通常地，一种或两种羟基烷氧基存在于酯化纤维素醚中。优选地，存在单一种类羟基烷氧基，更优选地羟基丙氧基。烷氧基通常为甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。甲氧基为优选的。以上定义的酯化纤维素醚的说明性实例是酯化烷基纤维素，如酯化甲基纤维素和丙基纤维素；酯化羟烷基纤维素，如酯化羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素；和酯化羟烷基烷基纤维素，如酯化羟乙基甲基纤维素、羟甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素和羟丁基乙基纤维素；和具有两个或多个羟烷基的那些，如酯化羟乙基羟丙基甲基纤维素。最优选地，酯化纤维素醚是酯化羟烷基甲基纤维素，如酯化羟丙基甲基纤维素。脱水葡萄糖单元的羟基由羟基烷氧基取代的取代度通过羟基烷氧基的摩尔取代MS(羟基烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种酯化纤维素醚，其中酯基是邻苯二甲酰基，邻苯二甲酰基取代度为0.02到0.18，邻苯二甲酰基的中和度不大于0.75，并且所述酯化纤维素醚在2℃下在水中的溶解度为至少2.0重量％。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.23 US 62/3537881.一种酯化纤维素醚，其中酯基是邻苯二甲酰基，邻苯二甲酰基取代度为0.02到0.18，邻苯二甲酰基的中和度不大于0.75，并且所述酯化纤维素醚在2℃下在水中的溶解度为至少2.0重量％。2.根据权利要求1所述的酯化纤维素醚，其中邻苯二甲酰基取代度为0.05到0.17。3.根据权利要求1或权利要求2所述的酯化纤维素醚，其中邻苯二甲酰基的中和度不大于0.6。4.根据权利要求1到3中任一项所述的酯化纤维素醚，其为酯化羟烷基甲基纤维素。5.根据权利要求1到4中任一项所述的酯化纤维素醚，其为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。6.根据权利要求1到5中任一项所述的酯化纤维素醚，其中至少85重量％的所述酯化纤维素醚在2℃下可溶于2.5重量份所述酯化纤维素醚和97.5重量份水的混合物中。7.一种液体组合物，其包...

【专利技术属性】
技术研发人员：O·彼得曼，
申请(专利权)人：陶氏环球技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US