人免疫缺陷病毒中和抗体制造技术

本发明专利技术提供了具有改善的治疗特性的新的抗HIV抗体、相关的药物组合物及其使用方法。

Human immunodeficiency virus neutralizing antibody

The invention provides a new anti-HIV antibody with improved therapeutic characteristics, a related pharmaceutical composition and a method for its use.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】人免疫缺陷病毒中和抗体相关申请的交叉参考本申请要求2015年12月15日提交的美国临时申请系列号62/267,652的权益，将其全部按引用并入本文中。关于序列表的声明与本申请相关的序列表替代纸件副本以文本格式提供，并由此将其按引用并入说明书中。包含该序列表的文本文件的名称是GILE_112_01WO_ST25.txt。生成于2016年12月13日的该文本文件为约640KB并且经由EFS-Web电子提交。
本专利技术涉及用于人免疫缺陷病毒(HIV)感染的治疗和预防的抗体及其抗原结合片段。特别地，本专利技术提供了新的抗HIV抗体及其抗原结合片段，广义地包括中和抗HIV抗体及其抗原结合片段，包含这些抗体及其片段的药物组合物，以及使用这些抗体及其片段降低HIV复制及治疗和预防HIV感染的方法。
技术介绍
人免疫缺陷病毒(HIV)感染和相关疾病是全世界的主要公共健康问题。最近批准的用于HIV感染的治疗靶向病毒逆转录酶、蛋白酶和整合酶，但HIV对这些现有药物的抗药性、长期毒性和患者缺乏对每日给药方案的坚持已经证明是与这些治疗相关的问题。因此，重要的是发现和研发新的HIV药物。WO2012/030904描述了源自HIV感染供体的记忆B细胞的人抗HIV抗体，其能够抑制来自多个进化枝的HIV-1种类的感染。然而，由于与致免疫性、药代动力学、抗原特异性、效应子功能和制造相关的问题，这些抗体的治疗性应用受到限制。因此，本领域需要对于治疗用途具有有利特性的新的抗HIV抗体。
技术实现思路
本专利技术尤其提供了用于治疗或预防HIV的组合物和方法。在一个实施方式中，本专利技术包括分离的单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含PGT121LO6抗体的一个或多个重链互补决定区(CDR)和一个或多个轻链CDR(使用Kabat、IMGT、Chothia或Honegger编号)。在一些实施方式中，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含SEQIDNO:362、364和367中所列的重链互补决定区1-3(CDR1-3)和SEQIDNO:395、396和397中所列的轻链CDR1-3，其中所述抗体或其抗原结合片段在CDR内包含零至八个(或零至四个)氨基酸置换，并且其中所述抗体或其抗原结合片段包含以下的一者或多者：IgG1m17同种异型重链；λ2轻链；包含一个或多个以下的氨基酸置换的重链恒定区：位置236的Ala、位置239的Asp、位置330的Leu、位置332的Glu、位置428的Leu和位置434的Ser(使用EU编号)；和包含以下的一者或多者的重链可变区：位置82a-82c的Ser-Ser-Val或Thr-Gly-Val，位置39的Gln，位置60的Asn，位置68的His，位置105的Lys、His或Thr中的任一个，位置2的Leu，位置32的Ala和位置95的Ala(使用Kabat编号)。在特定实施方式中，抗体或其抗原结合片段包含PGT121LO6抗体的两个或更多个重链互补决定区(CDR)和两个或更多个轻链CDR(使用Kabat、IMGT、Chothia或Honegger编号)。在特定实施方式中，抗体或其抗原结合片段包含PGT121LO6抗体的全部三个重链互补决定区(CDR)和全部三个轻链CDR(使用Kabat、IMGT、Chothia或Honegger编号)。在特定实施方式中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含IgG1m17同种异型重链。在特定实施方式中，所述重链恒定区包含位置214的Lys、位置356的Glu、位置358的Met和位置431的Ala(使用EU编码)。在特定实施方式中，所述单克隆抗体包含以下抗体任一的重链恒定区(Fc)：PGT121.42、PGT121.43、PGT121.60、PGT121.61、PGT121.54、PGT121.55、PGT121.64和PGT121.65。在本文中所述的任一抗体或其抗原结合片段的特定实施方式中，重链恒定区(Fc)示于SEQIDNO:252、255、266、267、268、269、272和273的任一个中。在特定实施方式中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含λ2轻链。在某些实施方式中，所述轻链包含一个或多个以下的氨基酸置换(使用Kabat编号)：位置67b的Arg、位置67c的Pro和位置103的Lys。在一个实施方式中，所述轻链包含一个或多个以下的氨基酸置换(使用图1中的Kabat编号方案)：位置67b的Arg、位置67c的Pro和位置103的Lys。在特定实施方式中，所述单克隆抗体包含以下抗体任一的轻链：PGT121.42、PGT121.43、PGT121.60、PGT121.61、PGT121.54、PGT121.55、PGT121.64和PGT121.65。在本文中所述的任一抗体或其抗原结合片段的特定实施方式中，所述轻链示于SEQIDNO:338、341、352、353、354、355、358和359的任一个中。在特定实施方式中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链恒定区，所述恒定区包含一个或多个以下的氨基酸置换(使用EU编号)：位置236的Ala、位置239的Asp、位置330的Leu、位置332的Glu、位置428的Leu和位置434的Ser。在特定实施方式中，所述恒定区包含位置236的Ala、位置239的Asp、位置330的Leu和位置332的Glu。在特定实施方式中，所述重链恒定区包含位置428的Leu和位置434的Ser。在某些实施方式中，所述重链恒定区包含位置236的Ala、位置239的Asp、位置330的Leu、位置332的Glu、位置428的Leu和位置434的Ser(使用EU编号)。在特定实施方式中，所述单克隆抗体或其抗原片段包含以下抗体任一的重链恒定区：PGT121.42、PGT121.43、PGT121.60、PGT121.61、PGT121.54、PGT121.55、PGT121.64和PGT121.65。在某些实施方式中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(Fab)，其包含一个或多个以下的氨基酸置换：位置82a-82c的Ser-Ser-Val或Thr-Gly-Val，位置39的Gln，位置60的Asn，位置68的His，位置105的Lys、His或Thr中的任一个，位置2的Leu，位置32的Ala和位置95的Ala(使用Kabat编号)。在特定实施方式中，所述重链可变区包含位置82a-82c的Ser-Ser-Val或Thr-Gly-Val(使用Kabat编号)。在特定实施方式中，所述重链可变区包含位置60的Asn、位置68的His和位置105的Lys、His或Thr(使用Kabat编号)。在某些实施方式中，所述重链可变区(Fab)包含：位置82a-82c的Ser-Ser-Val或Thr-Gly-Val，位置39的Gln，位置60的Asn，位置68的His，和位置105的Lys、His或Thr(使用Kabat编号)。在某些实施方式中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含表1中提供的重链可变区。在特定实施方式中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含表1中提供的重链恒定区。在特定实施方式中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含表1中提供的轻链或其可变区。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种分离的单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含SEQ ID NO:362、364和367中所列的重链互补决定区1‑3(CDR 1‑3)及SEQ ID NO:395、396和397中所列的轻链CDR 1‑3，其中所述抗体或其抗原结合片段在CDR内包含零至四个氨基酸置换，并且其中所述抗体或其抗原结合片段包含以下的一者或多者：a.IgG1m17同种异型重链；b.λ2轻链；c.包含一个或多个以下的氨基酸置换的重链恒定区：位置236的Ala、位置239的Asp、位置330的Leu、位置332的Glu、位置428的Leu和位置434的Ser(使用EU编号)；和d.包含以下的一者或多者的重链可变区：位置82a‑82c的Ser‑Ser‑Val或Thr‑Gly‑Val，位置39的Gln，位置60的Asn，位置68的His，位置105的Lys、His或Thr中的任一个，位置2的Leu，位置32的Ala和位置95的Ala(使用Kabat编号)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.15 US 62/267,6521.一种分离的单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含SEQIDNO:362、364和367中所列的重链互补决定区1-3(CDR1-3)及SEQIDNO:395、396和397中所列的轻链CDR1-3，其中所述抗体或其抗原结合片段在CDR内包含零至四个氨基酸置换，并且其中所述抗体或其抗原结合片段包含以下的一者或多者：a.IgG1m17同种异型重链；b.λ2轻链；c.包含一个或多个以下的氨基酸置换的重链恒定区：位置236的Ala、位置239的Asp、位置330的Leu、位置332的Glu、位置428的Leu和位置434的Ser(使用EU编号)；和d.包含以下的一者或多者的重链可变区：位置82a-82c的Ser-Ser-Val或Thr-Gly-Val，位置39的Gln，位置60的Asn，位置68的His，位置105的Lys、His或Thr中的任一个，位置2的Leu，位置32的Ala和位置95的Ala(使用Kabat编号)。2.权利要求1的单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含IgG1m17同种异型重链。3.权利要求2的单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述重链恒定区包含位置214的Lys、位置356的Glu、位置358的Met和位置431的Ala(使用EU编号)。4.权利要求3的单克隆抗体或其抗原结合片段，其具有SEQIDNO:252、255、266、267、268、269、272和273中任一个所列的重链恒定区(Fc)。5.权利要求1-4任一项的单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链是λ2。6.权利要求1-5任一项的单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链包含一个或多个以下的氨基酸置换(使用Kabat编号)：位置67b的Arg、位置67c的Pro和位置103的Lys。7.权利要求1-6任一项的单克隆抗体或其抗原结合片段，其具有SEQIDNO:338、341、352、353、354、355、358、359中任一个所列的轻链。8.权利要求1-7任一项的单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述重链恒定区包含一个或多个以下的氨基酸置换(使用EU编号)：位置236的Ala、位置239的Asp、位置330的Leu、位置332的Glu、位置428的Leu和位置434的Ser。9.权利要求1-8任一项的单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述重链恒定区包含位置236的Ala、位置239的Asp、位置330的Leu和位置332的Glu。10.权利要求1-9任一项的单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述重链恒定区包括位置428的Leu和位置434的Ser。11.权利要求1-10任一项的单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述重链恒定区包含位置236的Ala、位置239的Asp、位置330的Leu、位...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·巴拉克利什南，B·A·卡尔，J·科尔宾，C·S·佩斯，N·D·汤姆森，张学，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：美国,US