炔基核苷类似物作为人类鼻病毒的抑制剂制造技术

本发明专利技术提供式(I)化合物或其盐；

Acetylene nucleoside analogues as inhibitors of human rhinovirus

Compounds or salts of formula (I) provided by the present invention;

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】炔基核苷类似物作为人类鼻病毒的抑制剂
本专利技术涉及抑制人鼻病毒(HRV)复制的化合物，并且可用于治疗感染HRV的对象。技术背景人鼻病毒(HRV)是小核糖核酸病毒(Picornavius)家族的肠病毒(Enterovirus)属中的RNA病毒，并且基于序列分析被分为三组，HRV-A，HRV-B和HRV-C。这些病毒引起各种上和下呼吸道感染(RTIs)。通常，上RTI在健康对象中并不特别严重，表现为普通感冒，但它们可导致更严重的病症，例如急性中耳炎和鼻窦炎。由HRV引起的下RTI可能更严重，特别是在易感人群中；例如，它们可导致患有COPD，哮喘或囊性纤维化的对象严重恶化，并且在婴儿、老年人和免疫功能低下的对象中引起严重的、有时是致命的肺炎。尽管需要抗病毒治疗剂来治疗由HRV引起的疾病，但在美国没有批准的HRV抗病毒药物，Mello等人，AntimicrobialAgentsandChemotherapy，58(3)，1546-55(2014)。已针对HRV测试了具有不同作用模式的各种抗病毒剂，例如衣壳结合抑制剂(普来可那立(pleconaril)，吡罗达韦(pirodavir))，3C蛋白酶抑制剂(rupintrivir)和核苷类似物(MK-0608，一种3D聚合酶抑制剂)和PI4K-IIIβ抑制剂(PIK93)，但均未通过临床试验。Id。具有抗病毒活性的核苷化合物是本领域熟知的；例如，AZT用于治疗HIV感染。它充当逆转录酶的抑制剂，抑制HIV所需的酶以合成DNA，从而抑制HIV复制。已经显示各种核苷类似物对丙型肝炎病毒(HCV)具有活性-参见，例如，Smith等，J.Med.Chem.52(1)，219-23(2009)；WO2012/040124；WO2011/100131；和US2012/0070415。然而，没有开发出治疗人类鼻病毒感染的方法。治疗HRV的困难之一是大量不同的毒株：已知超过160种HRV毒株，并且如果用于治疗HRV的治疗剂对大多数常见毒株无效，则有必要在治疗前确定患者具有哪种毒株。这在目前的大多数情况下是不实际的，因此对各种HRV毒株具有广谱活性的抗病毒药物将是特别有价值的。因此，仍然需要可用于治疗HRV感染的抗病毒剂，特别是易受HRV感染更严重影响的人群中。本专利技术提供了这些抗病毒化合物和含有这些化合物的药物组合物，以及使用该化合物和组合物治疗患有HRV感染或有HRV感染风险的对象的方法。
技术实现思路
本专利技术提供抑制人鼻病毒(HRV)复制的化合物。该化合物减少或防止HRV向未感染细胞的扩散，因此可用于减少HRV感染的持续时间或严重程度。通过降低HRV感染的程度、严重程度或持续时间，这些化合物可防止易感人群中的其他病症恶化，易感人群例如婴儿和老年人或免疫功能低下的对象，以及患有哮喘、COPD或囊性纤维化的对象。该化合物还可用于抑制HRV在分离的细胞或细胞培养物中的复制。一方面，本专利技术提供了式(I)的化合物：如本文进一步所述，以及包含这些化合物的药物组合和组合物和使用所述化合物、组合和组合物治疗某些病毒感染的方法。如本文提供的数据所证明的，式(I)化合物是HRV复制的抑制剂，并且可用于治疗由HRV引起的病症。此外，如本文数据所证明的，式(I)化合物具有针对广泛范围的HRV血清型的活性，并且在常用的毒理学模型试验中几乎不显示活性。另一方面，本专利技术提供药物组合物，其包含混合有至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的式(I)化合物，可任选地混合有两种或更多种药学上可接受的载体或赋形剂。另一方面，本专利技术提供治疗由人鼻病毒引起的病症的方法，其包括向需要这种治疗的对象施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其任何亚属或亚种，或包含所述化合物的药物组合物。对象可以是哺乳动物，并且优选是人。通常，对象已被诊断为患有HRV感染。可通过本文描述的化合物和方法治疗的病症包括由鼻病毒感染引发的普通感冒和并发症或恶化。本专利技术包括本文所述的式(I)的化合物和式(I)的亚属，和其所有同位素富集形式(包括氘取代)以及这些化合物的药学上可接受盐。本专利技术化合物还包含式(I)化合物(或其子式)的多晶型物和式(I)化合物的盐和溶剂化物。专利技术详述除非明确地或通过上下文另有说明，否则以下定义适用。如本文所用，术语“卤素”(或卤素)是指氟、溴、氯或碘，特别是氟或氯。卤素取代的基团和部分，例如被卤素取代的烷基(卤代烷基)可以是单卤代、多卤代或全卤代的。除非另行提供，否则本文所用术语“杂原子”是指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子，特别是氮或氧。如本文所用，术语“烷基”是指具有1至6个碳原子或1至4个碳原子的完全饱和的支链或无支链的烃部分。通常，若非另外指明，烷基具有1-6个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等。取代的烷基是含有一个或多个取代基代替氢的烷基，例如1、2或3个取代基，最多达未取代烷基上的存在的氢的数目。如果没有另外说明，烷基合适的取代基选自：卤素、CN、氧代(＝O)、羟基、C1-4烷氧基，取代的或非取代的C3-6环烷基，苯基，氨基，(C1-4烷基)氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷硫基，C1-4烷基磺酰基、-C(＝O)-C1-4烷基，COOH，-COO(C1-4烷基)，-O(C＝O)-C1-4烷基，-NHC(＝O)C1-4烷基和-NHC(＝O)OC1-4烷基。如本文所用，术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。通常，烷氧基具有1-6个碳，更通常1-4个碳原子。“取代的烷氧基”是在烷氧基的烷基部分上含有一个或多个，例如一个、两个或三个取代基的烷氧基。除非另有说明，否则合适的取代基选自上面针对烷基所列的取代基，除了羟基和氨基通常不存在于被取代的“烷基-O'基团的氧所直接连接的碳上。以下列举的实施方式代表本专利技术的一些方面。将认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本专利技术的进一步实施方式。1.式(I)的化合物：其中：R1是H、Me、Et、iPr或环丙基；R2是H、磷酸、二磷酸、三磷酸、-P(＝X)(OR4)2、-P(＝X)(OR4)(NR5R6)或-P(＝X)(NR5R6)2,且R3是H或-C(O)R；或R3和R2一起形成-P(＝X)(OR4)-或-P(＝X)(NR5R6)-；X在每次出现时独立地为O或S；R4选自H、可任选地被1个或2个选自列表A的基团取代的苯基和可任选地被1个或2个选自卤素、-OR、-OC(O)R、-OC(O)-OR、--NR2、-C(O)R、COOR和-C(O)NR2的基团取代的C1-C4烷基；每个R5独立地是H、-C(O)R、COOR或可任选地被OH、氨基或COOR取代的C1-C4烷基；每个R6独立地选自H、可任选地被1个或2个选自列表A的基团取代的苯基、和可任选地被1个或2个选自列表B的基团取代的C1-C4烷基；每个R独立地是H或可任选地被1至3个选自卤素、羟基、CN、氨基、C1-C3烷氧基、-C(O)R7、-OC(O)R7、–C(O)-OR7或–OC(O)-OR7的基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.24 SG 10201602360R1.式(I)的化合物：其中：R1是H、Me、Et、iPr或环丙基；R2是H、磷酸、二磷酸、三磷酸、-P(＝X)(OR4)2、-P(＝X)(OR4)(NR5R6)或–P(＝X)(NR5R6)2,且R3是H或-C(O)R；或R3和R2一起形成-P(＝X)(OR4)-或-P(＝X)(NR5R6)-；X在每次出现时独立地为O或S；R4选自H、可任选地被1个或2个选自列表A的基团取代的苯基和可任选地被1个或2个选自卤素、-OR、-OC(O)R、-OC(O)-OR、--NR2、-C(O)R、COOR和-C(O)NR2的基团取代的C1-C4烷基；每个R5独立地是H，-C(O)R,COOR或可任选地被OH、氨基或COOR取代的C1-C4烷基；每个R6独立地选自H、可任选地被1个或2个选自列表A的基团取代的苯基、和可任选地被1个或2个选自列表B的基团取代的C1-C4烷基；每个R独立地是H或可任选地被1至3个选自卤素、羟基、CN、氨基、C1-C3烷氧基、-C(O)R7、-OC(O)R7、–C(O)-OR7或–OC(O)-OR7的基团取代的C1-C4烷基；R7选自H、可任选地被1至3个选自卤素、羟基、CN、氨基和C1-C3烷氧基的基团取代的C1-C4烷基、或可任选地被一个或两个选自列表A的基团取代的苯基；列表A是卤素、羟基、-NO2、CN、-OR8、-OC(O)R8、-OC(O)-OR8、-N(R8)2、-C(O)R8、COOR8、–C(O)N(R8)2和可任选地被1至3个选自卤素、羟基、CN、氨基和C1-C3烷氧基的基团取代的C1-C3烷基；列表B是卤素、羟基、氧代、CN、-OR8、-OC(O)R8、-OC(O)-OR8、-N(R8)2、-C(O)R8、COOR8和-C(O)N(R8)2；和R8在每次出现时独立地选自H和可任选地被1和3个选自卤素、羟基、CN、氨基和C1-C3烷氧基的基团取代的C1-C4烷基，且连接在同一氮原子...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·费诺，O·桑德斯，F·尤克卡瓦，W·钟，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH