调节FXR(NR1H4)的化合物制造技术

本发明专利技术大体涉及结合至NR1H4受体(FXR)并用作FXR的激动剂的化合物。本发明专利技术还涉及所述化合物用于制备通过用所述化合物结合所述核受体而治疗疾病和/或病症的药物的用途，且涉及合成所述化合物的方法。

Compounds Regulating FXR (NR1H4)

The present invention relates generally to compounds bound to NR1H4 receptor (FXR) and used as FXR agonists. The invention also relates to the use of the compound for preparing drugs for treating diseases and/or diseases by binding the compound to the nuclear receptor, and to a method for synthesizing the compound.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】调节FXR(NR1H4)的化合物相关申请的交叉引用本申请要求2016年6月13提交的在审的美国临时申请No.62/349,479的优先权，该申请的公开在此引入作为参考。序列表与本申请相关的序列表作为ASCII文本文件提供以代替纸质副本，并且通过引用结合到本说明书中。包含序列表的文本文件的名称是1164_PF_ST25.txt。2017年5月16日创建的文本文件大约为550个字节，并通过EFS-Web以电子方式提交。
本专利技术涉及结合至NR1H4受体(FXR)并用作FXR的激动剂或者调节剂的化合物。本专利技术还涉及通过用所述化合物结合所述核受体的所述化合物用于治疗和/或预防疾病和/或病症的用途。
技术介绍
多细胞生物依赖于细胞和体室之间的信息传递的先进机制。传播的信息可能非常复杂，并且可能导致细胞分化、增殖或复制中涉及的遗传程序的改变。信号或激素通常是低分子量分子，如肽、脂肪酸或胆固醇衍生物。这些信号中的许多通过最终改变特定基因的转录来产生它们的作用。介导细胞对各种信号的反应的一个研究良好的蛋白质组是被称为核受体的转录因子家族，以下通常称为“NR”。该组的成员包括类固醇激素、维生素D、蜕皮激素、顺式和反式视黄酸、甲状腺激素、胆汁酸、胆固醇衍生物、脂肪酸(和其它过氧化物酶体增殖物)的受体，以及所谓的孤儿受体(这种蛋白质在结构上类似于该组的其它成员，但是已知其没有配体)。孤儿受体可能指示细胞中未知的信号传导途径，或者可能是没有配体活化而起作用的核受体。一些这些孤儿受体的转录激活可在不存在外源配体的情况下发生和/或通过源自细胞表面的信号转导途径发生。一般来说，在NR中定义三个功能域。氨基末端结构域被认为具有一些调控功能。之后是DNA结合域，以下称为“DBD”，其通常包含两个锌指元件，并识别在响应基因启动子内的特定激素应答元件(此后称为“HRE”)。“DBD”中的特定氨基酸残基已显示赋予DNA序列结合特异性。以下称为“LBD”的配体结合域位于已知NR的羧基末端区域。在没有激素的情况下，LBD似乎干扰DBD与其HRE的相互作用。激素结合似乎导致NR中的构象变化，从而打开这种干扰。没有LBD的NR组成性激活转录但处于低水平。已提出辅激活因子或转录激活因子除了影响目标细胞的染色质结构之外，还在序列特异性转录因子(基础转录机制)之间建立联系。数种蛋白质如SRC-1、ACTR和Grip1以配体增强的方式与NR相互作用。核受体调节剂如类固醇激素通过结合至细胞内受体并形成核受体-配体复合物影响特异性细胞的生长和功能。核受体-激素复合物然后与特定基因的调控区域中的HRE相互作用并改变特异性基因表达。类法尼醇X受体α(FarnesoidXReceptoralpha，以下在涉及人受体时通常也称为NR1H4)为原型2型核受体，其在与视黄醇类X受体以异二聚体方式结合至靶基因的启动子区域时激活基因。NR1H4的相关生理配体是胆汁酸。最有效的是鹅脱氧胆酸(CDCA)，其调节参与胆汁酸内稳态的数种基因的表达。法尼醇和衍生物(一起称为类法尼醇)最初被描述为以高浓度激活大鼠直系同源物，但它们不激活人或小鼠受体。FXR在肝、整个胃肠道(包括食管、胃、十二指肠、小肠、结肠)、卵巢、肾上腺和肾脏中表达。除了控制细胞内基因表达外，FXR似乎也通过上调细胞因子成纤维细胞生长因子15(啮齿动物)或19(猴、人A)的表达而参与旁分泌和内分泌信号传导。尽管已知多种FXR激动剂，但仍然需要改善的FXR激动剂。
技术实现思路
本专利技术提供结合至NR1H4受体(FXR)并用作FXR的激动剂或者调节剂的化合物。本专利技术还涉及通过用所述化合物结合所述核受体的所述化合物用于治疗和/或预防疾病和/或病症的用途。本专利技术提供根据式(I)的化合物:其中：Q为亚苯基或亚吡啶基，其各自任选取代有1或2个选自以下的取代基：卤素、甲基、-CH2F、-CHF2和-CF3；Z为：L选自键、C1-3-亚烷基和C1-3-亚烷基-O-；Y'为苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基取代有1、2或3个选自以下的基团：卤素、C1-3-烷基、氟-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基和氟-C1-3-烷氧基；R1为C1-4-烷基或C3-6-环烷基，其中所述C1-4-烷基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氟、羟基、C1-3-烷氧基和氟-C1-3-烷氧基，且所述C3-6-环烷基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氟、羟基、C1-3-烷基、氟-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基和氟-C1-3-烷氧基；R2为氢、氟、CH3、-CH2F、-CHF2或CF3；R3为卤素、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或卤代-C1-4-烷氧基；R4为羟基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基或-NR5R6；R5为氢、C1-6-烷基或卤代-C1-6-烷基；R6为氢或C1-6-烷基，其中所述C1-6-烷基任选取代有1至6个独立选自以下的取代基：卤素、-SO3H和-CO2H；且n为0或1；或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。一些实施方案提供包含式(I)的化合物和药物可接受的赋形剂的药物组合物。本文还提供治疗患有FXR介导的病症的患者的方法，包括向需要的患者给药式(I)的化合物。专利技术详述定义以下描述阐述了本技术的示例性实施方案。然而，应该认识到，这样的描述并非意在限制本公开的范围，而是作为对示例性实施方案的描述而提供。如在本说明书中所使用的，下面的单词、短语和符号通常意在具有如下所述的含义，除非其使用的上下文另有说明。本文中示例性描述的公开内容可以在缺少本文未具体公开的任何要素、限制的情况下适当地实施。因此，例如，术语“包括”、“包含”，“含有”等应当被广泛地解读而不受限制。另外，这里使用的术语和表达已被用作描述的术语而非限制，并且无意使用这些术语和表达来排除所示和所述特征的任何等同物或其部分，但应认识到在要求保护的内容的范围内可以进行各种修改。不在两个字母或符号之间的短划线(“-”)用于表示取代基的连接点。例如，-C(O)NH2通过碳原子连接。在化学基团的前面或者后面的短划线是为了方便；化学基团可以用或不用一个或多个短划线来描绘，而不会失去其通常的含义。通过结构中的线画出的波浪线指示基团的附着点。除非在化学或结构上要求，否则化学基团的书写或命名的顺序没有指示或暗示方向性。前缀“Cu-v”表示后面的基团具有从u到v个碳原子。例如，“C1-6烷基”表示烷基具有1至6个碳原子。本文中提及的“约”值或者参数包括(并描述)涉及该值或者参数本身的实施方案。在一些实施方案中，所述术语“约”包括指出的量±10％。在其它实施方案中，所述术语“约”包括指出的量±5％。在一些其它实施方案中，所述术语“约”包括指出的量±1％。此外，所述术语“约X”包括“X”的描述。此外，单数形式"一"和"所述"包括复数指代，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及的"所述化合物"包括多个这种化合物，以及提及的"所述测定"包括对本领域技术人员已知的一种或多种测定及其等价物的指代。在本专利技术的上下文“烷基”是指饱和烃链，其可为直链或支链的。在本专利技术的上下文，“C1-6-烷基”是指具有1至6个碳原子的饱和烷基链，其可为直链或支链的。其实例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.根据式(I)的化合物:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.13 US 62/349,4791.根据式(I)的化合物:其中：Q为亚苯基或亚吡啶基，其各自任选取代有1或2个选自以下的取代基：卤素、甲基、-CH2F、-CHF2或-CF3；Z为：L选自键、C1-3-亚烷基和C1-3-亚烷基-O-；X为CH、C-CH3或N；R1为C1-4-烷基或C3-6-环烷基，其中:所述C1-4-烷基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氟、羟基、C1-3-烷氧基和氟-C1-3-烷氧基；且所述C3-6-环烷基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氟、羟基、C1-3-烷基、氟-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基和氟-C1-3-烷氧基；R2为氢、氟、CH3、-CH2F、-CHF2或CF3；R3为卤素、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或卤代-C1-4-烷氧基；R4为羟基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基或-NR5R6；R5为氢、C1-6-烷基或卤代-C1-6-烷基；R6为氢或C1-6-烷基，其中所述C1-6-烷基任选取代有1至6个独立选自以下的取代基：卤素、-SO3H和-CO2H；且n为0或1；或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。2.权利要求1所述的化合物，其中R4为羟基；或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。3.权利要求1或2所述的化合物，其中Q为取代有一个氯的亚苯基；或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。4.上述权利要求任一项的化合物，其中：L为键；R1为C1-4-烷基或C3-6-环烷基；R2为氢；且R7和R8独立地选自卤素、C1-3-烷氧基和氟-C1-3-烷氧基；或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。5.上述权利要求任一项的化合物，其中R1为环丙基；或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。6.上述权利要求任一项的化合物，其中为：或其...

【专利技术属性】
技术研发人员：PA布洛姆格伦，KS柯里，J法兰德，C盖格，JE克罗普夫，J许，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：美国,US