The present invention relates to isolated polypeptide and its derivative of glucagon receptor selective analogue. Compared with natural endogenous glucagon, these analogues are selective to human glucagon receptors and have improved solubility, thermal stability and physicochemical properties. The invention also relates to methods for using such polypeptides in various therapeutic and diagnostic indications and methods for producing such polypeptides. These analogues can be used alone or in combination with other therapeutic peptides in the treatment of obesity, diabetes, metabolic disorders and other diseases or diseases.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胰高血糖素受体选择性多肽及其使用方法相关申请本申请要求2016年5月16日提交的美国临时申请号62/337,005、2016年10月28日提交的美国临时申请号62/414,146以及2016年11月11日提交的美国临时申请号62/420,937的权益,所述临时申请各自的内容以引用的方式整体并入本文。
本专利技术涉及为胰高血糖素受体选择性类似物的分离的多肽及其肽衍生物。与天然内源性胰高血糖素相比,这些类似物和肽衍生物具有改进的溶解度、热稳定性和物理化学性质。本专利技术还涉及在各种治疗和诊断适应症中使用此类多肽的方法,以及产生此类多肽的方法。这些类似物可用于治疗肥胖症、糖尿病、代谢病症和其它疾病或病症的方法。
技术介绍
胰高血糖素(一种由胰腺的α细胞产生的肽激素)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)(一种神经肽)源自前胰高血糖素原,前胰高血糖素原是在不同组织中加工以形成许多不同的胰高血糖素原衍生的肽的158个氨基酸的前体多肽。这些胰高血糖素原衍生的肽(其包括例如胰高血糖素、GLP-1、胰高血糖素样肽-2(GLP-2)和胃泌酸调节素(OXM))参与多种生理功能,包括葡萄糖稳态、胰岛素分泌、胃排空和肠道生长,以及进食调节。因此,需要模拟GLP-1和/或胰高血糖素活性的治疗剂和疗法。
技术实现思路
本专利技术涉及为胰高血糖素受体选择性类似物的分离的多肽及其肽衍生物。胰高血糖素是一种29个氨基酸的肽激素,其由胰腺中的α细胞产生并与胰高血糖素受体(“GCGR”)相互作用。在一些实施方案中,本公开的分离的多肽是结合胰高血糖素受体(GCGR)的胰高血糖素类似物并且是选择性胰高血糖 ...
【技术保护点】
1.一种分离的多肽,其包含氨基酸序列:X1X2X3GTFTSDX10X11X12X13LX15X16X17X18AQEFX23X24X25LEDE‑Z‑尾‑(OH/NH2)(SEQ ID NO:1),其中:X1是Y或W;X2是S、G或T;X3是Q或H;X10是Y或H;X11是S或T;X12是K或R;X13是Y、L或W;X15是D或E;X16是S、2‑氨基异丁酸(Aib)、A、E、L、Q、K或I;X17是K、E、S、T或A;X18是A、R、S、E、L、T或Y;X23是T或V;X24是K、I、L或Aib;X25是H或W;并且Z‑尾不存在或选自由以下组成的组:EEPSSGAPPPS‑OH(SEQ ID NO:4);EPSSGAPPPS‑OH(SEQ ID NO:5);GAPPPS‑OH(SEQ ID NO:6);GGPSSGAPPPS‑OH(SEQ ID NO:7);GPSSGAPPPS‑OH(SEQ ID NO:8);KRNKNPPPS‑OH(SEQ ID NO:9);KRNKNPPS‑OH(SEQ ID NO:10);KRNKPPIA‑OH(SEQ ID NO:11);KRNKPPPA‑ ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.16 US 62/337,005;2016.10.28 US 62/414,146;1.一种分离的多肽,其包含氨基酸序列:X1X2X3GTFTSDX10X11X12X13LX15X16X17X18AQEFX23X24X25LEDE-Z-尾-(OH/NH2)(SEQIDNO:1),其中:X1是Y或W;X2是S、G或T;X3是Q或H;X10是Y或H;X11是S或T;X12是K或R;X13是Y、L或W;X15是D或E;X16是S、2-氨基异丁酸(Aib)、A、E、L、Q、K或I;X17是K、E、S、T或A;X18是A、R、S、E、L、T或Y;X23是T或V;X24是K、I、L或Aib;X25是H或W;并且Z-尾不存在或选自由以下组成的组:EEPSSGAPPPS-OH(SEQIDNO:4);EPSSGAPPPS-OH(SEQIDNO:5);GAPPPS-OH(SEQIDNO:6);GGPSSGAPPPS-OH(SEQIDNO:7);GPSSGAPPPS-OH(SEQIDNO:8);KRNKNPPPS-OH(SEQIDNO:9);KRNKNPPS-OH(SEQIDNO:10);KRNKPPIA-OH(SEQIDNO:11);KRNKPPPA-OH(SEQIDNO:150);KRNKPPPS-OH(SEQIDNO:12);KSSGKPPPS-OH(SEQIDNO:13);PESGAPPPS-OH(SEQIDNO:14);PKSGAPPPS-OH(SEQIDNO:15);PKSKAPPPS-NH2(SEQIDNO:16);PKSKAPPPS-OH(SEQIDNO:17);PKSKEPPPS-NH2(SEQIDNO:18);PKSKEPPPS-OH(SEQIDNO:19);PKSKQPPPS-OH(SEQIDNO:20);PKSKSPPPS-NH2(SEQIDNO:21);PKSKSPPPS-OH(SEQIDNO:22);PRNKNNPPS-OH(SEQIDNO:23);PSKGAPPPS-OH(SEQIDNO:24);PSSGAPPPSE-OH(SEQIDNO:25);PSSGAPPPS-NH2(SEQIDNO:26);PSSGAPPPS-OH(SEQIDNO:27);PSSGAPPPSS-OH(SEQIDNO:28);PSSGEPPPS-OH(SEQIDNO:29);PSSGKKPPS-OH(SEQIDNO:30);PSSGKPPPS-NH2(SEQIDNO:31);PSSGKPPPS-OH(SEQIDNO:32);PSSGSPPPS-OH(SEQIDNO:33);PSSKAPPPS-OH(SEQIDNO:34);PSSKEPPPS-OH(SEQIDNO:35);PSSKGAPPPS-OH(SEQIDNO:36);PSSKQPPPS-OH(SEQIDNO:37);PSSKSPPPS-OH(SEQIDNO:38);SGAPPPS-OH(SEQIDNO:39);以及SSGAPPPS-OH(SEQIDNO:40)。2.如权利要求1所述的分离的多肽,其中所述分离的多肽包含选自由SEQIDNO:41-136和143-149组成的组的氨基酸序列。3.如权利要求1所述的分离的多肽,其中所述分离的多肽由选自由SEQIDNO:41-136和143-149组成的组的氨基酸序列组成。4.一种分离的多肽,其包含氨基酸序列:X1X2X3GTFTSDX10X11X12X13LX15X16X17X18AQEFVX24WLEDE-Z-尾-(OH/NH2)(SEQIDNO:2),其中:X1是Y或W;X2是S或G;X3是Q或H;X10是Y或H;X11是S或T;X12是K或R;X13是Y、L或W;X15是D或E;X16是2-氨基异丁酸(Aib)、A或S;X17是A或K;X18是R、S、L或Y;X24是K、I或Aib;X25是H或W;并且Z-尾不存在或选自由以下组成的组:PSSGAPPPS-NH2(SEQIDNO:26);PSSGAPPPS-OH(SEQIDNO:27);和PKSKSPPPS-NH2(SEQIDNO:21)。5.如权利要求4所述的分离的多肽,其中所述分离的多肽包含选自由SEQIDNO:41-43和143-149组成的组的氨基酸序列。6.如权利要求4所述的分离的多肽,其中所述分离的多肽由选自由SEQIDNO:41-43和143-149组成的组的氨基酸序列组成。7.一种分离的多肽,其包含氨基酸序列:YSX3GTFTSDYSKYLDX16X17X18AQEFVX24WLEDE-Z-尾-(OH/NH2)(SEQIDNO:3),其中:X3是Q或H;X16是2-氨基异丁酸(Aib)或A;X17是A或K;X18是R、S或Y;X24是K或Aib;并且Z-尾选自由PSSGAPPPS-OH(SEQIDNO:27)和PKSKSPPPS-NH2(SEQIDNO:21)组成的组。8.如权利要求7所述的分离的多肽,其中所述分离的多肽包含选自由SEQIDNO:41-43组成的组的氨基酸序列。9.如权利要求7所述的分离的多肽,其中所述分离的多肽包含SEQIDNO:41的氨基酸序列。10.如权利要求7所述的分离的多肽,其中所述分离的多肽包含SEQIDNO:42的氨基酸序列。11.如权利要求7所述的分离的多肽,其中所述分离的多肽包含SEQIDNO:43的氨基酸序列。12.如权利要求7所述的分离的多肽,其中所述分离的多肽由选自由SEQIDNO:41-43组成的组的氨基酸序列组成。13.如权利要求7所述的分离的多肽,其中所述分离的多肽包含选自由SEQIDNO:44-46组成的组的氨基酸序列。14.如权利要求7所述的分离的多肽,其中所述分离的多肽包含SEQIDNO:44的氨基酸序列。15.如权利要求7所述的分离的多肽,其中所述分离的多肽包含SEQIDNO:45的氨基酸序列。16.如权利要求1所述的分离的多肽,其中所述分离的多肽包含SEQIDNO:46的氨基酸序列。17.一种分离的多肽,其包含选自由SEQIDNO:47-136组成的组的氨基酸序列。18.一种分离的多肽,其由选自由SEQIDNO:47-136组成的组的氨基酸序列组成。19.一种分离的多肽,其包含氨基酸序列:YSQGTFTSDYSKYLDSX17RAQX21FVX24WLX27X28T-OH(SEQIDNO:137),其中:X17是K*,其中K*与X21处的E*呈内酰胺桥;X21是E*,其中E*与X17处的K*呈内酰胺桥;X24是K或K**,其中K**与X28处的E**呈内酰胺桥;X27是Q或D;并且X28是E或E**,其中E**与X24处的K**呈内酰胺桥。20.如权利要求19所述的分离的多肽,其中所述多肽包含SEQIDNO:138或SEQIDNO:139的氨基酸序列。21.如权利要求19所述的分离的多肽,其中所述多肽由SEQIDNO:138或SEQIDNO:139的氨基酸序列组成。22.一种药物组合物,其包含如权利要求1至21中任一项所述的分离的多肽。23.如权利要求22所述的药物组合物,其中所述组合物还包含另外的剂。24.如权利要求23所述的药物组合物,其中所述另外的剂是第二多肽。25.如权利要求24所述的药物组合物,其中所述第二多肽是促胰岛素多肽。26.如权利要求24所述的药物组合物,其中所述第二多肽选自由以下组成的组:艾塞那肽、艾塞那肽的衍生物、艾塞那肽的类似物、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1的衍生物以及GLP-1的类似物。27.如权利要求24所述的药物组合物,其中所述第二多肽是艾塞那肽。28.如权利要求27所述的药物组合物,其中所述艾塞那肽是合成艾塞那肽。29.如权利要求28所述的药物组合物,其中所述合成艾塞那肽包含SEQIDNO:142的氨基酸序列。30.如权利要求24所述的药物组合物,其中所述第二多肽是GLP-1类似物。31.如权利要求30所述的药物组合物,其中所述GLP-1类似物是合成GLP-1类似物。32.如权利要求22至31中任一项所述的药物组合物,其还包含至少一种稳定组分。33.如权利要求32所述的药物组合物,其中所述稳定组分选自由以下组成的组:一种或多种碳水化合物、一种或多种抗氧化剂、一种或多种氨基酸、一种或多种缓冲剂、一种或多种无机化合物、一种或多种表面活性剂以及其组合。34.一种颗粒制剂,其包含如权利要求1至21中任一项所述的分离的多肽或如权利要求22至31中任一项所述的药物组合物和至少一种稳定组分。35.如权利要求34所述的颗粒制剂,其中所述稳定组分选自由以下组成的组:一种或多种碳水化合物、一种或多种抗氧化剂、一种或多种氨基酸、一种或多种缓冲剂、一种或多种无机化合物、一种或多种表面活性剂以及其组合。36.一种悬浮液制剂,其包含如权利要求34或权利要求35所述的颗粒制剂和悬浮液媒介物。37.如权利要求36所述的悬浮液制剂,其中所述悬浮液媒介物包含一种或多种表面活性剂、一种或多种抗氧化剂、一种或多种可溶性化合物或其组合。38.一种渗透递...
【专利技术属性】
技术研发人员:W·布莱克威尔,V·P·斯里瓦斯塔瓦,M·A·鲍立克,A·扬,R·N·亨特三世,S·T·道克,
申请(专利权)人:因塔西亚制药公司,
类型:发明
国别省市:美国,US
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