一种特异靶向骨组织的PLGA-PEG-ZOL载药纳米材料及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种特异靶向骨组织的PLGA‑PEG‑ZOL载药纳米材料，在PLGA外壳表面偶联唑来膦酸，不仅具有主动靶向骨组织的体内寻靶能力，其本身还具有治疗骨质疏松和骨溶解的作用，可作为药物载体外壳，其内包裹治疗药物，能延缓药物的起始突释剂量、延长药物的半衰期、增加药物稳定性和溶解度，并能使纳米粒具备一定的缓释效果和被动靶向性，即根据治疗需求的不同，PLGA‑PEG‑ZOL载药纳米材料装载不同的药物，将这些药物靶向骨组织，提高这些药物在骨组织中的药物浓度，因而具有适用于多种骨骼系统疾病的潜力。并公开了该载药纳米材料的制备方法，工艺简单，容易操作。

A PLGA-PEG-ZOL drug-loaded nanomaterial targeting bone tissue and its preparation method

The invention discloses a PLGA PEG ZOL drug-loaded nano-material specifically targeting bone tissue. Coupled with zoledronic acid on the surface of PLGA shell, it not only has the target-seeking ability of targeting bone tissue actively in vivo, but also has the function of treating osteoporosis and osteolysis. It can be used as a drug carrier shell, which can encapsulate therapeutic drugs and delay the initial sudden release dose of drugs and prolong drugs. The drug-loaded PLGA PEG ZOL nanomaterials can be loaded with different drugs according to different therapeutic needs, targeting these drugs to bone tissues and increasing drug concentration in bone tissues, so they have the potential to be applied to many kinds of skeletal system diseases. \u3002 The preparation method of the drug-loaded nano-material is disclosed. The process is simple and easy to operate.

【技术实现步骤摘要】
一种特异靶向骨组织的PLGA-PEG-ZOL载药纳米材料及其制备方法
本专利技术属于靶向材料
，尤其涉及一种特异靶向骨组织的PLGA-PEG-ZOL载药纳米材料及其制备方法。
技术介绍
由于人体内很多部位的骨组织血液循环不丰富(如软骨下骨、颅骨等)，静脉给药方式往往使病变部位的骨组织达不到有效的血药浓度；而局部注射给药虽然能使药物较为集中地达到病变部位，但反复局部注射不仅会加重患者痛苦，更是极大地增加了感染的风险，导致严重并发症的发生。因此，如何增加治疗药物在病变部位骨组织中的血药浓度，提高治疗效果，是骨科临床上急需解决的重要科学问题。载药纳米材料技术是将合成的或天然的高分子材料作为载体材料，其内包裹液态或固态药物，形成粒径为纳米级的载药体。载药纳米材料技术是重要的药物或生物小分子缓释方式，能延缓药物的起始突释剂量、延长药物的半衰期、增加药物稳定性和溶解度，并能使载体纳米粒具备了一定的缓释效果和被动靶向性。目前的研究，载药纳米材料多以聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)、壳聚糖、石墨烯作为载体，将药物进行传递、缓释及控释。然而，目前载药纳米技术的靶向治疗研究大多属于肿瘤领域，且未在临床广泛使用开来。针对骨骼系统的载药纳米材料技术研究尚处于起步阶段，还需进一步的深入探索。因此，研究一种针对骨骼系统的载药纳米材料对本领域来说具有十分重要的意义。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是，克服以上
技术介绍
中提到的不足和缺陷，提供一种特异靶向骨组织的PLGA-PEG-ZOL载药纳米材料及其制备方法。为解决上述技术问题，本专利技术提出的技术方案为提供一种特异靶向骨组织的PLGA-PEG-ZOL载药纳米材料，所述PLGA-PEG-ZOL的化学式为其中，5≤n≤100，5≤x≤100，5≤y≤100。聚乳酸-羟基乙酸(polylactic-co-glycolicacid,PLGA)是已经获FDA批准可应用于注射型药物控释制剂的最常用材料之一。其大小可控，粒径可控制在几十纳米到几十微米之间，生物相容性好，性质稳定，制备方法简单，具有包裹药物和免疫抗体的能力，目前已经广泛用作控释和缓释给药系统的载体材料。二膦酸盐类药物能通过阻断类异戊二酸合成的甲羟戊酸途径来诱导破骨细胞(Osteoclasts，OCs)凋亡、抑制OCs分化，从而抑制OCs介导的骨吸收；此外，二磷酸盐类药物还促进成骨细胞(Osteoblasts，OBs)的分化和成熟，被认为是治疗骨质疏松症等骨科疾病最有效的药物之一，临床上使用广泛。唑来膦酸(zoledronicacid，ZOL)作为最新一代的二膦酸盐类药物，其除具有二膦酸盐类药物的药理作用外，其还具有高度的骨亲和力，能优先被运到骨质破坏部位，牢固地吸附在骨小梁的表面，通过与骨骼的结合阻滞矿物质骨和软骨的再吸收，阻挡破骨细胞对骨的破坏溶解，抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏；同时具有被破骨细胞摄取，抑制破骨细胞的活性并诱导破骨细胞凋亡的特性。因此，ZOL有望被应用于骨骼系统的纳米载药
由于ZOL本身具有治疗骨质疏松的药理作用，若能实现将其偶联在PLGA上制成骨骼系统特异靶向的载药纳米材料，不仅能调节骨代谢，起到治疗骨质疏松症等骨科疾病的作用，还能利用其自身对骨组织高度亲和力，实现载药纳米材料特异的靶向递药功能，从而达到更好的治疗效果。然而，PLGA本身并不能与ZOL偶联，如何解决这个问题成为了制成骨骼系统特异靶向载药纳米材料的关键。通过研究，我们发现采用二氨基聚乙二醇对PLGA进行表面修饰改性，二氨基聚乙二醇可以为PLGA提供氨基，使得PLGA改性后生成PLGA-PEG-NH2，该氨基可以与活化后的ZOL中的磷酸根通过亲核反应结合，进而实现PLGA与ZOL的偶联，最终制备成具有骨靶向的PLGA-PEG-ZOL载药纳米材料，使PLGA-PEG-ZOL载药纳米材料具有主动靶向骨组织的体内寻靶能力，达到提高骨组织中药物浓度的目的，从而提高药物对多种骨科疾病的靶向治疗作用。本申请的PLGA-PEG-ZOL载药纳米材料，具有主动靶向骨组织的体内寻靶能力，可作为药物载体外壳，其内包裹治疗药物，能延缓药物的起始突释剂量、延长药物的半衰期、增加药物稳定性和溶解度，并能使纳米粒具备一定的缓释效果和被动靶向性，即根据治疗需求的不同，PLGA-PEG-ZOL载药纳米材料装载不同的药物，将这些药物靶向骨组织，提高这些药物在骨组织中的药物浓度，因而具有适用于多种骨骼系统疾病的潜力。基于一个总的专利技术构思，本专利技术还提供一种特异靶向骨组织的PLGA-PEG-ZOL载药纳米材料的制备方法，包括如下步骤：(1)以聚乳酸-羟基乙酸(PLGA,lactide/glycolideratio50:50,Mn＝10000)和二氨基聚乙二醇作为底物，加入脱水剂和苯类溶剂后加热进行反应，得到的反应液经透析后得到修饰后的聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇；(2)将N,N'-羰基二咪唑(N,N'-Carbonyldiimidazole,CDI)干粉、三乙胺(triethylamine，TEA)和唑来膦酸(zoledronicacid,ZOL)干粉混合，加入溶剂后加热进行反应，然后将反应产物中的三乙胺蒸发去除，得到的剩余物经清洗后，得到活化的唑来膦酸(PLGA-PEG-NH2)；(3)在氮气环境下，将所述步骤(1)后得到的修饰后的聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇和所述步骤(2)后得到的活化的唑来膦酸溶于二甲基亚砜(DMSO)和三乙胺中，进行反应，得到的反应液经透析、分子筛和反相层析纯化后得到所述的特异靶向骨组织的PLGA-PEG-ZOL载药纳米材料。上述的制备方法，优选的，所述步骤(1)中，聚乳酸-羟基乙酸与二氨基聚乙二醇的质量之比为(2-3):1。优选的，所述步骤(1)中，脱水剂包括二环己基碳二亚胺和N-羟基丁二酰亚胺(Dicyclohexylcarbodiimide，DCC)，所述二环己基碳二亚胺(N-Hydroxysuccinimide,NHS)和N-羟基丁二酰亚胺的摩尔比为(10-20):1。本方法是在无水条件下进行的，NHS和DCC连用，能在反应中起到脱水的作用优选的，所述步骤(1)中，苯类溶剂为甲苯。使用甲苯做溶剂，能在高温反应回流的时候会带走反应中产生的水，让反应更加顺利的进行。优选的，所述步骤(1)中，加热温度为140-150℃，反应时间为24-28h，透析时间为48-60h。优选的，所述步骤(2)中，溶剂为蒸馏过的N,N-二甲基甲酰胺(N,N-Dimethylformamide，DMF)；所述N,N'-羰基二咪唑干粉与唑来膦酸的质量之比为1:(1-2)。优选的，所述步骤(2)中，反应温度为80-85℃，反应时间为24-28h；所述清洗采用乙腈作为洗涤剂，清洗次数为2-3次。优选的，所述步骤(3)中，修饰后的聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇与活化的唑来膦酸的质量比为(20-50):1。优选的，所述步骤(3)中，反应时间为24-28h，透析的时间为12-24h，分子筛的时间为2-8h，反相层析的时间为2-8h。上述的制备方法中，采用的透析膜是分子量为3000，两次透析可以去除反应之后多余的杂质，反应之后的N-羟基丁二酰亚胺，二环己基碳二亚胺和聚乙二醇都可以通过本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种特异靶向骨组织的PLGA‑PEG‑ZOL载药纳米材料，其特征在于，所述PLGA‑PEG‑ZOL的化学式为

【技术特征摘要】
1.一种特异靶向骨组织的PLGA-PEG-ZOL载药纳米材料，其特征在于，所述PLGA-PEG-ZOL的化学式为其中，5≤n≤100，5≤x≤100，5≤y≤100。2.一种特异靶向骨组织的PLGA-PEG-ZOL载药纳米材料的制备方法，包括如下步骤：(1)以聚乳酸-羟基乙酸和二氨基聚乙二醇作为底物，加入脱水剂和苯类溶剂后加热进行反应，得到的反应液经透析后得到修饰后的聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇；(2)将N,N'-羰基二咪唑干粉、三乙胺和唑来膦酸干粉混合，加入溶剂后加热进行反应，然后将反应产物中的三乙胺蒸发去除，得到的剩余物经清洗后，得到活化的唑来膦酸；(3)在氮气环境下，将所述步骤(1)后得到的修饰后的聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇和所述步骤(2)后得到的活化的唑来膦酸溶于二甲基亚砜和三乙胺中，进行反应，得到的反应液经透析、分子筛和反相层析纯化后得到所述的特异靶向骨组织的PLGA-PEG-ZOL载药纳米材料。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，聚乳酸-羟基乙酸与二氨基聚乙二醇的质量之比为(2-3):1。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪龙，牛诚诚，安森博，胡懿郃，
申请(专利权)人：中南大学湘雅医院，
类型：发明
国别省市：湖南,43