奥扎莫德的多晶型及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及奥扎莫德多晶型及其制备方法；所述多晶型是晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V和晶型VI，其中，晶型I、II和VI为无水晶型，晶型III、IV和V为有机溶剂化合物。本发明专利技术的奥扎莫德多晶型具有良好的化学稳定性，和/或生物利用度，具有优良的物理化学性能和成药性能；结晶方法容易控制，重现性好，能有效提高产品质量，适合工业化生产。

Polymorph of Ozamod and its preparation method

The invention belongs to the technical field of pharmaceutical chemistry, in particular to ozamode polymorph and its preparation method; the polymorph is crystal I, crystal II, crystal III, crystal IV, crystal V and crystal VI, in which crystal I, II and VI are amorphous and crystal III, IV and V are organic solvent compounds. The Ozamod polymorph of the invention has good chemical stability, and/or bioavailability, excellent physical and chemical properties and pharmaceutical properties; the crystallization method is easy to control, has good reproducibility, can effectively improve product quality and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
奥扎莫德的多晶型及其制备方法
本专利技术属于药物化学

技术介绍
S1P的生物活性由多种受体亚型介导，例如，亚型1和3受体(分别为S1P1和S1P3)均在内皮细胞中表达，并且在肺和淋巴内皮功能中具有一定作用。S1P1受体的激动剂刺激通过受体降解来调节。配体刺激诱导受体磷酸化、内化、多遍在蛋白化和降解。因此，受体的激动剂，诸如S1P1的激动剂，可能在不良状况诸如多发性硬化、移植排斥和成人呼吸窘迫综合征的治疗中具有一定价值。奥扎莫德(Ozanimod)是由斯克里普斯研究所(ScrippsResearchInstitute)研发的S1P1受体激动剂，用于治疗潜在的慢性自身免疫疾病，主要是多发性硬化症。在汤森路透数据库显示奥扎莫德的CAS号为1306760-87-1，化学结构式如下所示：斯克里普斯研究所的专利CN200980127478.8记载了该化合物的制备方法。药物多晶型对制剂质量、生产工艺以及固体制剂工艺过程均有影响，药物多晶型的研究为制剂工作者在处方开发、新药剂型设计、生产工艺的优化、药品质量控制以及临床药效方面均可提供参考。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。
技术实现思路
专利技术概述第一目的提供了六种奥扎莫德的晶型。第二目的提供了六种奥扎莫德晶型它们的制备方法。术语定义除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。“晶型”是指化合物在晶格中的分子的独特的有序排列和/或构象。“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即其晶型的纯度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。“基本上不含”一种或多种其它晶型是指其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。X-射线粉末衍射“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图中至少有50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在图中。“相对强度”是指X-射线粉末衍射图(XRPD)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。当提及谱图或出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征峰。在本专利技术的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(2theta)值均以度(°)为单位。“良溶剂”是指在该溶剂中，奥扎莫德的溶解度大于1克/升，或者大于2克/升，或者大于3克/升，或者大于4克/升，或者大于5克/升，或者大于6克/升，或者大于7克/升，或者大于8克/升，或者大于9克/升，或者大于10克/升，或者大于15克/升，或者大于20克/升，或者大于30克/升，或者大于40克/升，或者大于50克/升，或者大于60克/升，或者大于70克/升，或者大于80克/升，或者大于90克/升，或者大于100克/升。“反溶剂”是指能够促进溶液过饱和和/或结晶化的溶剂。在一些实施方式中，奥扎莫德在反溶剂中的溶解度小于0.001克/升，小于0.1克/升，小于0.0克/升，小于0.3克/升，小于0.4克/升，小于0.5克/升，小于0.6克/升，小于0.7克/升，小于0.8克/升，小于1克/升，小于2克/升，小于3克/升，小于4克/升，小于5克/升，小于6克/升，小于7克/升，小于8克/升，小于9克/升，或小于10克/升。在一些实施方式中，奥扎莫德在良溶剂中的溶解度大于其在反溶剂中的溶解度。在某些实施例中，以在良溶剂中的溶解度为计算基础，奥扎莫德在良溶剂和反溶剂中的溶解度相差大约10％，或20％，或30％，或40％，或50％，或60％，或70％，或80％，或90％。在某些实施例中，奥扎莫德在良溶剂中的溶解度比在反溶剂中的溶解度大约高10％，或20％，或30％，或40％，或50％，或60％，或70％，或80％，或90％。“室温”是指事物所处位置周围的自然温度，所述室温可以依据所处地区、所处季节、所处时间有所不同，一般在-20℃到45℃之间。“梯度降温”是指在一段时间内将体系温度降低到某一值，保温维持此温度一段时间，然后再将温度在一段时间内降低到某一值，保温维持此温度一段时间，如此重复操作，直至达到目标温度。“连续性地降温”是指将体系温度连续性地降低至目标温度。在本专利技术的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时，表示每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％，N+/-10％，N+/-15％或N+/-20％值的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，RL，和一个上限，RU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是，包含了该范围内的以下数值：R＝RL+K*(RU-RL)，其中K是一个按1％的增量增加的从1％到100％的变量；如：1％、2％、3％、4％、5％、50％、51％、52％...95％、96％、97％、98％、99％或100％。另外，还特别包含了在此公开了的上述以两个R数字定义的数值范围。“固液混悬物”是指溶质未完全溶解于溶剂中，溶质固体和溶液液体共存的混合物形式。“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。本专利技术所用的“晶型I”、“无水晶型I”、“奥扎莫德晶型I”、“奥扎莫德无水晶型I”可互换使用。本专利技术所用“晶型II”、“无水晶型II”、“奥扎莫德晶型II”、“奥扎莫德无水晶型II”可互换使用。本专利技术所用“晶型VI”、“无水晶型VI”、“奥扎莫德晶型VI”、“奥扎莫德无水晶型VI”可互换使用。“溶剂化合物”又称“溶剂化物”，是指化合物结合了溶剂，在它的晶格中含有溶剂的化合物。“XRD图”是指X-射线粉末衍射图。“DSC图”是指差示扫描量热分析图。“TGA图”是指热重分析图。专利技术详述本专利技术的一个目的是提供六种奥扎莫德晶型。本专利技术第一方面提供一种奥扎莫德晶型I，它以基本上纯净的结晶形态存在。奥扎莫德晶型I的特征在于，其在Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图2theta值为8.0°±0.2°、13.4°±0.2°，14.2±0.2°，15.9±0.2°，18.5±0.2°，23.3±0.2°，26.5±0.2°和30.1±0.2°处具有特征峰。在一些实施方式中，奥扎莫德晶型I在Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种奥扎莫德晶型II，其特征在于，所述晶型II在Cu‑Kα射线的X‑射线粉末衍射图2theta值为13.2±0.2°，13.7±0.2°，14.2±0.2°，15.8±0.2°，17.7±0.2°，18.5±0.2°，18.9±0.2°，23.3±0.2°，26.6±0.2°和30.2±0.2°处具有特征峰。

【技术特征摘要】
2017.07.19 CN 20171058946251.一种奥扎莫德晶型II，其特征在于，所述晶型II在Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图2theta值为13.2±0.2°，13.7±0.2°，14.2±0.2°，15.8±0.2°，17.7±0.2°，18.5±0.2°，18.9±0.2°，23.3±0.2°，26.6±0.2°和30.2±0.2°处具有特征峰。2.根据权利要求1所述的晶型II，其特征在于，其在Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图2theta值为4.1±0.2°，8.1±0.2°，16.1±0.2°，20.4±0.2°，21.5±0.2°，22.1±0.2°和24.8±0.2°处具有特征峰。3.根据权利要求1所述的晶型II，其特征在于，其在Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图基本上如图4所示。4.根据权利要求1所述的晶型II，其特征在于，其差示扫描量热分析图谱中，在130℃～135℃有吸热峰。5.根据权利要求1所述的晶型II，其特征在于，其热重分析图基本上如图6所示。6.一种奥扎莫德晶型II的制备方法，其特征在于，该方法包括：(1)将奥扎莫德加入溶剂中，所得混合物于不完全溶清的状态下室温搅拌48小时-96小时，过滤；(2)在40℃-60℃下真空干燥，得到晶型II固体产品；所述溶剂选自甲酸乙酯和/或1,4二氧六环；所述干燥的时间为20小时-30小时；其中，奥扎莫德质量与溶剂体积比为50mg:1ml。7.一种奥扎莫德晶型III，其特征在于，所述晶型III在Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图2theta值为6.5±0.2°，9.4±0.2°，12.8±0.2°，15.5±0.2°，16.4±0.2°，24.0±0.2°，24.7±0.2°和26.7±0.2°处具有特征峰。8.根据权利要求7所述的晶型III，其特征在于，其在Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图2theta值为7.8±0.2°，10.5±0.2°，11.2±0.2°，17.6±0.2°，18.8±0.2°，19.7±0.2°，22.1±0.2°，23.0±0.2°，23.4±0.2°，25.8±0.2°，28.4±0.2°和29.3±0.2°处具有特征峰。9.根据权利要求7所述的晶型III，其特征在于，其在Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图基本上如图7所示。10.根据权利要求7所述的晶型III，其特征在于，其差示扫描量热分...

【专利技术属性】
技术研发人员：张杰，陈勇，罗忠华，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44