苯骈氮杂烷基芳基哌嗪衍生物及在制备药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种苯骈氮杂烷基芳基哌嗪衍生物及在制备药物中的应用，所述的苯骈氮杂烷基芳基哌嗪衍生物显示出对中枢神经系统的作用，特别是对5‑HT1A受体和Sigma‑1受体的双重高亲和活性作用，体内发挥多种生理和药理作用，可用作药物活性物质，特别是用于抗抑郁、抗焦虑、抗双向情感障碍、抗神经性疼痛，并且还可以用作制备其它药物活性化合物的中间体。本发明专利技术的化合物药效显著、毒副作用小，能够满足临床应用的需要，为具有如下结构式(IV)的化合物或其游离碱或盐：

Benzo-aza-alkyl aryl piperazine derivatives and their applications in the preparation of drugs

The invention discloses a benzoaza-alkyl aryl piperazine derivative and its application in the preparation of drugs. The benzoaza-alkyl aryl piperazine derivative shows the effect on the central nervous system, especially on the dual high affinity activity of 5 HT1A receptor and Sigma_1 receptor. It plays a variety of physiological and pharmacological roles in vivo and can be used as a drug active substance, especially for use in the central nervous system. It can also be used as an intermediate for the preparation of other drug active compounds, such as anti-depression, anti-anxiety, anti-bipolar affective disorder and anti-neuropathic pain. The compound of the invention has remarkable pharmacodynamics and little toxicity and side effects, and can meet the needs of clinical application. The compound or its free alkali or salt with the following structural formula (IV) is:

【技术实现步骤摘要】
苯骈氮杂烷基芳基哌嗪衍生物及在制备药物中的应用
本专利技术涉及一种苯骈氮杂烷基芳基哌嗪衍生物以及在制备抗抑郁、抗神经痛等药物中的应用。
技术介绍
抑郁症是一种常见的精神疾病，呈现慢性、易复发等特征。据世界卫生组织统计，全球约有3.5亿人口遭受抑郁症的折磨。预计到2020年，抑郁症将成为第二大影响人类生活质量的疾病。目前，抗抑郁症药物的作用机制尚未完全阐明。有明确疗效的药物基本作用于神经末梢突触部位，通过调节突触间隙神经递质的水平而发挥治疗作用。其病因学的生化研究表明抑郁症主要与中枢5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NA)、多巴胺(DA)、乙酰胆碱(Ach)和γ-氨基丁酸(GABA)等5种神经递质相关。自上世纪50年代首次发现三环类抗抑郁药以来，已有多种抗抑郁药物被发现并广泛使用。目前临床使用的抗抑郁药物主要为：(1)单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，如吗氯贝胺(Moclobemide)；(2)三环类抗抑郁药(TCAs)，如地昔帕明(Desipramine)；(3)选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRIs)，如氟西汀(Fluoxetine)、帕罗西汀(Paroxetine)；(4)去甲肾上腺素(NA)再摄取抑制剂(NRIs)，如瑞波西汀(Reboxitine)；(5)去甲肾上腺素能和特异性5-HT再摄取抑制剂(NDRIs)，如米氮平(Mirtazapine)；(6)5-HT和NA双重再摄取抑制剂(SNRIs)，如文拉法辛(Venlafaxine)和度洛西汀(Duloxetine)；(7)5-HT再吸收促进剂，如噻奈普汀(Tianeptine)等。现有的抗抑郁药不能满足临床治疗需求，主要仍存在起效迟缓、不能有效改善认知损伤、性功能障碍、胃肠道不良反应、失眠及潜在的药物相互作用等缺陷，药物耐受性差。例如：选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂SSRIs存在起效延迟，通常在人体内数周之后才能产生抗抑郁疗效。而且，SSRIs对5-HT1和5-HT2受体作用不具有选择性，激活脊髓的5-HT1A受体有利于治疗抑郁症，但激活前脑的5-HT2受体可能导致激动或焦虑，因此SSRIs仍存在激动、焦虑、静坐不能和性功能障碍等不良反应。临床数据显示，SSRIs药物对约40％的患者没有明显抗抑郁疗效，而较新型的SNRIs双重作用药物的疗效虽较SSRIs更加明显，但仍有相当数量的患者疗效不满意。此外，目前临床使用的多数抗抑郁药耐受性较差，仍存在诸多不良反应，例如：眩晕、呕吐、亢奋、心血管系统影响、性功能障碍等。5-HT1A受体激动剂可通过完全激动突触后膜的5-HT1A受体，负反馈抑制海马5-HT能神经元上的自身受体，减少投射到海马的中缝核5-HT能神经元在海马区释放神经递质发挥抗抑郁作用。5-HT1A受体激动剂可以克服大多数临床抗抑郁药物存在起效延迟的缺陷，并通过兴奋突触前后膜5-HT1A受体，减少不良反应。5-HT1A部分激动剂，同时激动突触前后膜的5-HT1A受体，对DA能系统具有独特的双向效应：小剂量激动DA受体，高剂量时则表现出DA的受体拮抗作用。例如：丁螺环酮对5-HT1A受体具有很高的亲和性，作为选择性5-HT1A受体类抗抑郁药物，临床上用于广泛性焦虑障碍、抑郁的治疗。sigma-1受体在中枢神经系统和外周神经系统中均是高表达，主要分布于细胞膜，内质网和线粒体。中枢神经系统中sigma-1受体在神经保护，改善学习记忆，抗精神病、治疗药物成瘾及运动障碍等方面产生重要作用[Psychopharmacology,2004,174(3):301.]。sigma-1受体蛋白是作为大脑内质网中唯一的结合位点，被认为对于认知障碍改善有效[CurrentPharmaceuticalDesign,2012,18(7):875-883.]。许多研究表明sigma-1受体在抑郁症及认知功能改善等方面具有重要作用[HumanPsychopharmacologyClinical&Experimental,2010,25(25):193-200.]。目前临床上开发的sigma-1受体激动剂库他美新，用于重度抑郁症的治疗。Skuza等人报道[PharmacologicalReportsPr,2007,59(6):773.]：强迫游泳实验中，对大鼠进行5-HT1A受体激动剂和sigma-1受体激动剂联合用药表现出抗抑郁活性，而给予5-HT1A受体拮抗剂或sigma-1受体拮抗剂，仅产生部分抵消作用。研究结果表明5-HT1A受体和sigma-1受体均参与大鼠的抗抑郁过程，双重激动剂具有配伍增效、扩大抗抑郁谱的作用，同时研究表明对药物快速起效和改善认知损伤具有重要意义。近年来，5-HT1A受体和sigma-1受体双重激动剂作为新型抗抑郁药物开发已成为该领域研究新的热点方向。例如：由大冢制药公司开发的抗抑郁药物OPC-14523，目前处于临床试验，在体外实验中对5-HT1A受体，sigma-1受体和5-羟色胺转运体蛋白均表现出高亲和活性，但在体内抗抑郁实验中仅对5-HT1A受体和sigma-1受体产生作用，而无明显5-HT再摄取抑制作用，该药物相较于SSRIs，起效时间显著减少，此外，对于认知功能改善已表现出明显作用[JournalofPharmacology&ExperimentalTherapeutics,2004,310(2):578.]。上述研究表明：5-HT1A受体激动剂具有快速抗抑郁作用，应答率高，且药物耐受性良好。sigma-1受体激动剂具有抗抑郁和认知改善作用，起效速度快。5-HT1A受体和sigma-1受体双重激动剂具有协同配伍增效、扩大抗抑郁谱作用，同时对药物快速起效和认知损伤改善具有重要作用。因此，进行作用于5-HT1A受体和sigma-1受体的双靶点新结构化合物的抗抑郁应用研究，已成为目前抗抑郁新药开发的重要研究方向，具有新颖性、创造性和重要科学价值。专利CN1434189A中公开了一类4-苯基-1-哌嗪基(哌啶基)和四氢吡啶基衍生物，对多巴胺D3、D4受体具有高亲和作用，可应用于治疗精神病的药物，代表化合物包括化合物349672-17-9和化合物349671-99-4，化学结构见图1.。该专利中公开了上述两个化合物对多巴胺D3、D4受体具有高亲和力，可用于治疗精神病，包括精神分裂症的阳性和阴性症状，情感性神经疾患，如一般性焦虑症、恐慌症和强迫行为与观念症，压抑，攻击性行为，认知障碍和由于用L-多巴治疗诱发的运动障碍。文献[ChemMedChem,2010，5，1300-1317.]中报道了化合物1243651-06-0，其化学结构见附图1.，与多巴胺D2、D3受体具有高亲和力。本专利公开了一类苯骈氮杂烷基芳基哌嗪衍生物，专利技术人发现，所公开的化合物尽管在化学结构上与上述化合物存在相似之处，但亦存在结构特征的本质不同，这直接造成本专利技术专利化合物在药理作用机制和治疗适应症的本质不同。具体地说，本专利技术化合物四氢异喹啉结构中的氮原子保持了较强的碱性，体内可经质子化后，与Sigma-1受体发生特异性高亲和作用，而专利CN1434189A和文献[ChemMedChem,2010，5，1300-131本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.苯骈氮杂烷基芳基哌嗪衍生物，其特征在于，为具有式(IV)所示的化合物或其游离碱或盐：

【技术特征摘要】
1.苯骈氮杂烷基芳基哌嗪衍生物，其特征在于，为具有式(IV)所示的化合物或其游离碱或盐：其中：R代表C1－C5的直链或支链的烷基；R1代表H，OCH3、Cl、CH3或CF3；R2代表H，CF3、Cl或CH3；R3代表H，F或Cl；R4、R5独立代表H，F、Cl、OCH3或CN；X代表CH或N；n＝0或1；m＝0、1或2。2.根据权利要求1所述的苯骈氮杂烷基芳基哌嗪衍生物，其特征在于，R代表甲基、乙基、三氟甲基、正丙基或异丙基。3.根据权利要求1所述的苯骈氮杂烷基芳基哌嗪衍生物，其特征在于，所述的烷基上的氢原子可任选被1-3个氟原子替代。4.根据权利要求1～3任一项所述的苯骈氮杂烷基芳基哌嗪衍生物，其特征在于，所述的盐为二盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐。5.苯骈氮杂烷基芳基哌嗪衍生物，其特征在于，包括：IV-12-(3-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉、IV-22-(3-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉、IV-32-(2-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉、IV-42-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉、IV-56,7-二氯-2-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉、IV-66,7-二氯-2-(3-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉、IV-76,7-二氯-2-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉、IV-86,7-二氯-2-(3-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉、IV-96,7-二氯-2-(3-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉、IV-106,7-二氯-2-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉、IV-116,7-二氯-2-(3-(4-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：李建其，王冠，张桂森，徐祥清，汪涛，陈园园，赵松，
申请(专利权)人：江苏恩华药业股份有限公司，上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：江苏,32