一种3-羟基噻吩-2-羧酸酯类化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种3‑羟基噻吩‑2‑羧酸酯类化合物的制备方法。该制备方法包括：使

【技术实现步骤摘要】
一种3-羟基噻吩-2-羧酸酯类化合物的制备方法
本专利技术涉及药物中间体的合成领域，具体而言，涉及一种3-羟基噻吩-2-羧酸酯类化合物的制备方法。
技术介绍
3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯是一种重要的医药、农药中间体，目前该化合物主要的合成方法有：使用2-氯丙烯酸甲酯和巯基乙酸甲酯在甲醇钠/甲醇条件下反应制备3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯，收率70％。该方法使用的原料2-氯丙烯酸甲酯价格昂贵，且较难制备，造成该方法成本较高。使用丙炔酸甲酯和巯基乙酸甲酯在甲醇钠/甲醇条件下反应制备3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯，收率70％。但该方法使用的原料丙炔酸甲酯价格昂贵，造成该路线成本较高。现有技术的这些方法无法通过连续化精准控制反应而制备3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯，进而导致上述合成路线都无法满足经济的、有效的、安全的制备3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯的要求。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种3-羟基噻吩-2-羧酸酯类化合物的制备方法，以解决现有技术中3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯合成成本高的问题。为了实现上述目的，根据本专利技术的一个方面，提供了一种3-羟基噻吩-2-羧酸酯类化合物的制备方法，包括：使与E-3-甲氧基丙烯酸甲酯在碱性条件下进行缩合反应形成3-羟基噻吩-2-羧酸酯类化合物，其中R选自C1～C10的烷基、C2～C10的烯基中的任意一种。进一步地，上述R选自-CH3、-C2H5、-C3H8、-C4H10、-C5H12、-C6H14、-C7H16、-C8H18、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(C2H5)、-CH2CH＝CH2、中的任意一种。进一步地，上述制备方法包括：将与第一溶剂混合，形成第一原料液；将E-3-甲氧基丙烯酸甲酯与第二溶剂混合，形成第二原料液；将第一原料液、第二原料液和碱性调节剂连续通入连续化反应器中并进行连续化缩合反应，形成3-羟基噻吩-2-羧酸酯类化合物。进一步地，上述第一溶剂和第二溶剂各自独立地选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙基胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜和乙腈组成的组中的任意一种或多种。进一步地，上述碱性调节剂选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙基胺、叔丁胺、三乙烯二胺、二氮杂二环、KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、Cs2CO3、KHCO3、乙酸钠组成的组中的任意一种或多种。进一步地，上述与E-3-甲氧基丙烯酸甲酯的摩尔比为1:1～3:1，优选为1.5:1～2.5:1，E-3-甲氧基丙烯酸甲酯与碱性调节剂的摩尔比为1:5～1:1，优选为1:3.5～1:2.5。进一步地，上述连续化缩合反应在0～200℃下进行，优选在50～150℃下进行。进一步地，上述连续化缩合反应在1～2MPa的压强下进行，优选连续化缩合反应的保留时间为30～120min。进一步地，上述制备方法还包括：利用氯化氢/甲醇溶液对连续化缩合反应得到的体系在0～10℃下进行淬灭，得到淬灭体系；对淬灭体系进行提纯，得到3-羟基噻吩-2-羧酸酯类化合物。进一步地，上述提纯包括：将淬灭体系进行减压浓缩得到残余物和甲醇；将残余物进行减压蒸馏，得到3-羟基噻吩-2-羧酸酯类化合物。应用本专利技术的技术方案，本申请采用与E-3-甲氧基丙烯酸甲酯为原料，使二者在碱性条件下进行缩合反应形成噻吩环，上述反应容易进行，反应条件容易控制，适当条件下的产品收率较高。上述E-3-甲氧基丙烯酸甲酯相对于2-氯丙烯酸甲酯或者丙炔酸甲酯的成本较低，因此降低了3-羟基噻吩-2-羧酸酯类化合物的合成工艺成本。具体实施方式需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本专利技术。如本申请
技术介绍
所述分析的，现有技术中的3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯的合成原料成本较高，导致合成路线成本较高。为了解决该问题，本申请提供了一种3-羟基噻吩-2-羧酸酯类化合物的制备方法，该制备方法包括：使与E-3-甲氧基丙烯酸甲酯在碱性条件下进行缩合反应形成3-羟基噻吩-2-羧酸酯类化合物，其中R选自C1～C10的烷基、C2～C10的烯基中的任意一种。本申请采用与E-3-甲氧基丙烯酸甲酯为原料，使二者在碱性条件下进行缩合反应形成噻吩环，上述反应容易进行，反应条件容易控制，适当条件下的产品收率较高。上述E-3-甲氧基丙烯酸甲酯相对于2-氯丙烯酸甲酯或者丙炔酸甲酯的成本较低，因此降低了3-羟基噻吩-2-羧酸酯类化合物的合成工艺成本。上述制备方法可用于多种3-羟基噻吩-2-羧酸酯类化合物的制备，优选上述R选自-CH3、-C2H5、-C3H8、-C4H10、-C5H12、-C6H14、-C7H16、-C8H18、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(C2H5)、-CH2CH＝CH2、中的任意一种。上述各的化学性能稳定，反应活性较高。在本申请一种优选的实施例中，上述制备方法包括：将与第一溶剂混合，形成第一原料液；将E-3-甲氧基丙烯酸甲酯与第二溶剂混合，形成第二原料液；将第一原料液、第二原料液和碱性调节剂连续通入连续化反应器中并进行连续化缩合反应，形成3-羟基噻吩-2-羧酸酯类化合物。通过使用连续化设备，极大的提高了反应速率，降低了副产物的生成，从而进一步提高了产物收率；连续化设备特有的热交换速度远高于批次设备属性使反应条件可以更加剧烈，在保证了反应安全性的前提下实现高收率；上述制备方法具有连续化工艺特有属性，生产上几乎没有放大效应，适合工业化重现小试收率。上述连续化反应器可以采用常规的连续化反应器，比如连续盘管、连续CSTR等连续反应器。上述第一原料液、第二原料液和碱性调节剂通过料液泵连续泵送进入连续化反应器中进行连续化缩合反应。上述第一溶剂和第二溶剂用于分散反应原料，并且有利于反应原料的连续化输入，因此只要能够实现上述作用的惰性溶剂均可考虑应用于本申请，基于此，优选上述第一溶剂和第二溶剂各自独立地选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙基胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜和乙腈组成的组中的任意一种或多种。本申请的碱性调节剂用于提供反应所需的碱性环境，优选碱性调节剂选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙基胺、叔丁胺、三乙烯二胺(DABCO)、二氮杂二环(DBU)、KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、Cs2CO3、KHCO3、乙酸钠组成的组中的任意一种或多种。此外，有机上述碱性调节剂在有机溶剂中的溶解度不同，为了减小碱性调节剂的用量，最优选能够溶解在有机溶剂中的强碱，效果最好，比如醇钠类；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3‑羟基噻吩‑2‑羧酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，包括：使

【技术特征摘要】
1.一种3-羟基噻吩-2-羧酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，包括：使与E-3-甲氧基丙烯酸甲酯在碱性条件下进行缩合反应形成3-羟基噻吩-2-羧酸酯类化合物，其中R选自C1～C10的烷基、C2～C10的烯基中的任意一种。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R选自-CH3、-C2H5、-C3H8、-C4H10、-C5H12、-C6H14、-C7H16、-C8H18、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(C2H5)、-CH2CH＝CH2、中的任意一种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将与第一溶剂混合，形成第一原料液；将E-3-甲氧基丙烯酸甲酯与第二溶剂混合，形成第二原料液；将所述第一原料液、第二原料液和碱性调节剂连续通入连续化反应器中并进行连续化缩合反应，形成所述3-羟基噻吩-2-羧酸酯类化合物。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂和所述第二溶剂各自独立地选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙基胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜和乙腈组成的组中的任意一种或...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪浩，卢江平，张恩选，申慰，郭朋朋，宋迪，
申请(专利权)人：凯莱英医药集团天津股份有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12