一种2-硝基苯基磺酰胺类衍生物、其制备方法和医药用途技术

本发明专利技术涉及与高尿酸血症和痛风相关的药物领域。具体而言，本发明专利技术涉及一种通式(Ⅰ)所示的2‑硝基苯基磺酰胺类衍生物、及其作为URAT1抑制剂，特别是作为与尿酸水平异常相关的病症的治疗剂的用途及其制备方法，其中通式(Ⅰ)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

A 2-nitrophenyl sulfonamide derivative, its preparation method and medical use

The invention relates to the pharmaceutical field related to hyperuricemia and gout. Specifically, the present invention relates to a 2 nitrophenyl sulfonamide derivative shown in general formula (I), its use as a URAT1 inhibitor, in particular as a therapeutic agent for diseases related to abnormal uric acid levels, and its preparation method, in which the definitions of substituents in general formula (I) are the same as those in the specification.

【技术实现步骤摘要】
一种2-硝基苯基磺酰胺类衍生物、其制备方法和医药用途
本专利技术涉及治疗高尿酸血症和痛风相关的药物领域。具体而言，涉及一种2-硝基苯基磺酰胺类衍生物、其制备方法和医药用途。
技术介绍
痛风是一种慢性代谢性疾病，以高尿酸血症和尿酸单钠盐(MSU)沉积在关节等部位而引起的痛疼为主要特征，主要原因为嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄障碍。据估计，目前全球痛风患者有2000多万。目前用于治疗痛风的药物非常有限：1)应急药：秋水仙碱片，非甾类抗炎药(NSAIDs)和糖皮质激素，用于缓解疼痛；2)抑制尿酸产生：别嘌呤醇，副作用大；非布索坦，部分患者无效；3)促进尿酸排泄药物：苯溴马隆等，易致肝损伤，不适合肾功能不全患者；同时这几类药物都存在不同程度的毒副作用。另一方面，随着国民生活水平的提高、寿命的延长、饮食结构的改变(富含核蛋白的食物增多)、肥胖者的增加，以及对本病的重视程度加强等，痛风已不再是国人的罕见病，其患病率较15年前增长约15～30倍。因此，市场目前急需新的治疗痛风药物的出现。目前已有多个治疗高尿酸血症和痛风的化合物处于临床试验和上市阶段。其中阿斯利康公司的lesinurad作为URAT1(尿酸转运子1)抑制剂已顺利上市，而该公司新一代URAT1抑制剂RDEA-3170也进入了临床二期。目前公开的URAT1抑制剂专利包括WO2011046800、WO2011159839、WO2014183555A1等，但是真正进入临床的并不多。为了达到更好的治疗效果的目的，更好的满足市场需求，我们希望能开发出新一代的高效低毒的针对URAT1靶点的抑制剂。URAT1靶点抑制剂，即尿酸转运酶抑制剂，可以减少尿酸在肾脏重吸收，起到促排作用，从而降低尿酸含量。
技术实现思路
本专利技术目的之一是提供一种具有显著的抑制URAT1作用的2-硝基苯基磺酰胺类衍生物，本专利技术的2-硝基苯基磺酰胺类衍生物具有如式I所示的结构：其中，X为S或O；当X为O时，R1、R2各自独立地为H、F、Cl、Br、CN、硝基、CH2F、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基；当X为S时，其中R1为CN，R2为H、F、Cl、Br、CN、硝基、CH2F、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基。本专利技术的优选实施方案：当X为O时，R1、R2各自独立为H、Cl、Br、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；当X为S时，其中R1为CN，R2为H、Cl、Br、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；本专利技术的优选实施方案：当X为O时，R1、R2各自独立为H、Cl、Br、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；其中所述C1-C6烷基优选为甲基，所述C1-C6烷氧基优选为异丁氧基；当X为S时，其中R1为CN，R2为H、Cl、Br、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；其中，所述C1-C6烷基优选为甲基，所述C1-C6烷氧基优选为异丁氧基。在本专利技术的进一步优选的实施方案中，式(I)化合物优选为以下化合物：本专利技术的另一目的在于提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括通式II化合物在有机溶剂中，在碱作用下与式III化合物2-硝基苯-1-磺酰氯反应得到通式I化合物：其中：所述碱是有机碱或者无机碱，所述有机碱优选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、三丁胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、丁基锂、二异丙基胺锂、六甲基二硅胺钠或六甲基二硅胺锂；所述无机碱优选自氢化钠、氢化锂、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、吡啶或二氯甲烷，优选为四氢呋喃、吡啶或甲苯；R1、R2、X的定义如式I所述。本专利技术的另一目的在于提供一种药物组合物，该药物组合物包含有治疗有效量的本专利技术通式I所示的化合物及其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本专利技术的另一目的在于提供通式I所示化合物或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物在制备治疗或预防以尿酸水平异常为特征的病症的药物中的用途。本专利技术的优选方案，其中所述与尿酸水平异常为特征的病症选自痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合症、凯-赛二氏综合症、肾病、肾结石、肾衰竭、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、银屑病、结节病或次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症等，优选为痛风或高尿酸血症。本专利技术进一步涉及通式I所示的化合物或者其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物在制备降低血清尿酸水平的药物中的用途，其中所述的药物进一步与另外一种或多种降尿酸药物联合应用，所述降尿酸药物选自URAT1抑制剂、黄嘌呤氧化还原酶抑制剂，其中所述降尿酸药物优选为别嘌呤醇、非布索坦或托匹司他。本专利技术还涉及一种抑制URAT1活性的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物。本专利技术还涉及一种降低血清尿酸水平的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物。所述药物组合物可为固态、半固态或液态，可制备成合适的剂型例如固体剂型，包括片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉末和胶囊剂；液体剂型，包括溶液剂、糖浆剂、混悬剂、分散剂和乳剂；可注射制剂，包括溶液剂、分散剂、适于注射前在液态中溶解或悬浮的固体形式例如冻干剂。配方可适于活性成分的快速释放、持续释放或调解释放。可以是常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的制剂。给药途径包括口服、通过胃喂食管、通过十二指肠喂食管、静脉内、动脉内、肌肉内、皮下、骨内、皮肤内、阴道内、直肠内、腹膜内、透皮、鼻内、眼滴、耳滴等。所述药物组合物中药学上接受的载体或助剂，在固态制剂的情况下包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、改性淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、无水碳酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、蔗糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜儿胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、共聚维酮等；崩解剂，例如淀粉、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。其他药学上可接受的载体或助剂包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。口服片剂中，通常使用的载体或助剂包括糖比如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纤维素制品比如玉米淀粉、小麦淀粉、明胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮，还可以加入润滑剂比如硬脂酸镁、崩解剂比如交联聚乙烯吡咯烷酮，进一步地可对片剂核心进行包衣，例如形成糖皮层；口服胶囊剂中，有用的载体或助剂包括乳糖、高和低分子量聚乙二醇和干玉米淀粉；明胶胶囊剂的情况下，粉末载体例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸与类似物；软胶囊的情况下，活性化合物可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，X为S或O；当X为O时，R1、R2各自独立地为H、F、Cl、Br、CN、硝基、CH2F、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基；当X为S时，其中R1为CN，R2为H、F、Cl、Br、CN、硝基、CH2F、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当X为O时，R1、R2各自独立为H、Cl、Br、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；当X为S时，其中R1为CN，R2为H、Cl、Br、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述C1-C6烷基为甲基。4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述C1-C6烷氧基为异丁氧基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为：6.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于：通式II化合物在有机溶剂中，在碱作用下与式III化合物2-硝基苯-1-磺酰氯反应得到通式I化合物。其中：所述碱是有机碱或者无机碱，所述有机碱优选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、三丁胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、丁基锂、二异丙基胺锂、六甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：王亚平，郑国君，刘礼飞，石磊，周结波，丁芳，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33