一种2-三氟甲基苯磺酰胺类衍生物的医药用途制造技术

本发明专利技术涉及与高尿酸血症和痛风相关的药物领域。具体而言，本发明专利技术涉及一种2‑三氟甲基苯磺酰胺类衍生物作为URAT1抑制剂，特别是作为与尿酸水平异常相关的病症的治疗剂的用途。本发明专利技术2‑三氟甲基苯磺酰胺类衍生物为如式(Ⅰ)所示的化合物，其中R1、X如权利要求所定义。

Medical Use of a 2-Trifluoromethylbenzenesulfonamide Derivative

The invention relates to the pharmaceutical field related to hyperuricemia and gout. Specifically, the present invention relates to a 2 trifluoromethyl benzenesulfonamide derivative as a URAT1 inhibitor, in particular as a therapeutic agent for diseases related to abnormal uric acid levels. The trifluoromethyl benzenesulfonamide derivatives of the present invention are compounds shown in formula (I), where R1 and X are defined as claims.

【技术实现步骤摘要】
一种2-三氟甲基苯磺酰胺类衍生物的医药用途
本专利技术涉及治疗高尿酸血症和痛风相关的药物领域。具体而言，涉及一种2-三氟甲基苯磺酰胺类衍生物的医药用途。
技术介绍
痛风是一种慢性代谢性疾病，以高尿酸血症和尿酸单钠盐(MSU)沉积在关节等部位而引起的痛疼为主要特征，主要原因为嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄障碍。据估计，目前全球痛风患者有2000多万。目前用于治疗痛风的药物非常有限：1)应急药：秋水仙碱片，非甾类抗炎药(NSAIDs)和糖皮质激素，用于缓解疼痛；2)抑制尿酸产生：别嘌呤醇，副作用大；非布索坦，部分患者无效；3)促进尿酸排泄药物：苯溴马隆等，易致肝损伤，不适合肾功能不全患者；同时这几类药物都存在不同程度的毒副作用。另一方面，随着国民生活水平的提高、寿命的延长、饮食结构的改变(富含核蛋白的食物增多)、肥胖者的增加，以及对本病的重视程度加强等，痛风已不再是国人的罕见病，其患病率较15年前增长约15～30倍。因此，市场目前急需新的治疗痛风药物的出现。URAT1靶点抑制剂，即尿酸转运酶抑制剂，减少尿酸在肾脏重吸收，起到促排作用，从而降低尿酸含量。目前已有多个治疗高尿酸血症和痛风的化合物处于临床试验和上市阶段。其中阿斯利康公司的lesinurad作为URAT1抑制剂已顺利上市，而该公司新一代URAT1抑制剂RDEA-3170也进入了临床二期。目前公开的URAT1抑制剂专利包括WO2011046800、WO2011159839、WO2014183555A1、等，但是真正进入临床的并不多。为了达到更好的治疗效果的目的，更好的满足市场需求，我们希望能开发出新一代的高效低毒的针对URAT1靶点的抑制剂。目前JP02001483A公开了一系列的2-三氟甲基苯磺酰胺类衍生物，用于农用杀菌剂，但在制备抑制URAT1的药物中的用途，或者在制备治疗和/或预防以尿酸水平异常为特征的病症的药物中的用途尚未见报道。
技术实现思路
本专利技术提供了2-三氟甲基苯磺酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐、或者药物组合物在制备抑制URAT1的药物中的用途，或者在制备治疗和/或预防以尿酸水平异常为特征的病症的药物中的用途，该2-三氟甲基苯磺酰胺类衍生物具有如式(I)所示的结构:其中，R1选自H、F、Cl、Br、CN、硝基、CH2F、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基；X为S或O。在本专利技术的进一步优选的实施方案中，其中，R1选自H、Cl、Br、甲基或异丁氧基。在本专利技术的进一步优选的实施方案中，其中，式(I)化合物可以优选为以下化合物：本专利技术的优选方案，其中所述以尿酸水平异常为特征的病症选自痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合症、凯-赛二氏综合症、肾病、肾结石、肾衰竭、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、银屑病、结节病或次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症等，优选痛风或高尿酸血症。本专利技术的优选方案，其中所述药物组合物含有治疗有效量的本专利技术通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本专利技术提供的2-三氟甲基苯磺酰胺类衍生物表现出了优异的降血清尿酸浓度，对治疗高尿酸血症和痛风有非常良好的效果，可用于制备治疗高尿酸血症和痛风的药物。本申请中基团的定义如下：烷基：即饱和烃基，是烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基。烷氧基：即相应的醇少掉一个氢原子而成的基团。环烷基：是环烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基。DMAP：4-二甲氨基吡啶。URAT1：即UrateTransporter1，尿酸转运子1。LDA：二异丙基胺锂。THF：四氢呋喃。药学上可接受的盐：是指为了增加药物溶解性或为了增强药物的稳定性而将药物制备成对人体无害或无影响的盐。采用的柱层析为硅胶柱，200～300目。具体实施方式以下举例说明，应当说明本专利技术并不仅仅只限于下述实施例。本专利技术的化合物可以使用以下描述的方法和合成有机化学领域的已知合成方法，或者本领域技术人员所知道的变化的方法进行合成。优选的方法包括，但不限于以下所描述的方法；反应在与所应用的试剂和材料以及有效的转化相匹配的溶剂中进行；有机合成领域的技术人员能够理解在分子上表现出的功能性应当与所计划的转化一致；为了得到本专利技术的所需化合物，有时需要一种判断以改变合成步骤的顺序或者选择一种特定的工艺方案。实施例1将化合物2-氨基-6-氰基苯并噻唑1-A(700mg，4mmol)溶于7ml无水THF，冷却至-20℃左右，缓慢滴加LDA/THF溶液(4.8mL,1mmol/ml，1.2eq)，加完后在该温度下继续搅拌0.5h，加入2-三氟甲基苯-1磺酰氯(1.17g，4.8mmol,1.2eq)，加完后在0℃下继续搅拌2小时。乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:3，得到化合物1(1.2g，yield82％)。MSm/z(ESI):384[M+1]；1HNMR(400MHz,d-DMSO)13.9(s,br,1H),8.27-8.35(m,2H),7.83-7.97(m,4H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H).实施例2将化合物2-氨基-6-氰基苯并噁唑2-A(636mg，4mmol)溶于7ml无水THF，冷却至-20℃左右，缓慢滴加LDA/THF溶液(4.8mL,1mmol/ml，1.2eq)，加完后在该温度下继续搅拌0.5h，加入2-三氟甲基苯-1磺酰氯(1.17g，4.8mmol,1.2eq)，加完后在0℃下继续搅拌2小时。乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:3，得到化合物2(1.15g，yield78％)。MSm/z(ESI):368[M+1]；1HNMR(400MHz,d-DMSO)8.34(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.82-7.91(m,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H).实施例3将化合物2-氨基-4-甲基-6-氰基苯并噻唑3-A(756mg，4mmol)溶于8ml无水THF，冷却至-20℃左右，缓慢滴加LDA/THF溶液(4.8mL,1mmol/ml，1.2eq)，加完后在该温度下继续搅拌0.5h，加入2-三氟甲基苯-1磺酰氯(1.17g，4.8mmol,1.2eq)，加完后在0℃下继续搅拌2小时。乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:2，得到化合物3(1.25g，yield79％)。MSm/z(ESI):398[M+1]；1HNMR(400MHz,d-DMSO)13.76(s,br,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.86-7.91(m,2H),7.70(s,1H),2.43(s,3H).实施例4将化合物2-氨基-5-氰基苯并噁唑4-A(636mg，4mmol)溶于7ml无水THF，冷却至-20℃左右，缓慢滴加LDA/THF溶液(4.8mL,1mmol/ml，1.2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或者含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备抑制URAT1的药物中的用途，或者在制备治疗和/或预防以尿酸水平异常为特征的病症的药物中的用途：

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或者含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备抑制URAT1的药物中的用途，或者在制备治疗和/或预防以尿酸水平异常为特征的病症的药物中的用途：其中，R1选自H、F、Cl、Br、CN、硝基、CH2F、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基；X为S或O。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述以尿酸水平异常为特征的病症选自痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心...

【专利技术属性】
技术研发人员：王亚平，郑国君，刘礼飞，石磊，周结波，丁芳，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33