每月一针艾塞那肽控释微球的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种每月一针艾塞那肽控释微球的制备方法。本发明专利技术以生物可降解聚合物为微球的控释骨架，添加制孔剂调控微球中基于扩散机制的前段艾塞那肽释放速率，添加酸碱调节剂调控基于微球聚合物骨架降解的后段艾塞那肽释放速率，采用膜乳化沉降过程将所述生物可降解聚合物、制孔剂、酸碱调节剂和艾塞那肽成型为微球，使其接近零级释放，为生产每月一针粒径均一、包封率高、释放曲线良好的艾塞那肽微球提供了工艺支持。与现有技术相比，本发明专利技术成功的制备了每月一针高包封率、粒径均一、释放曲线良好的艾塞那肽缓释微球。

Preparation of monthly injection of exenatide controlled release microspheres

The invention discloses a preparation method of a monthly injection of exenatide controlled-release microspheres. The present invention uses biodegradable polymer as the controlled release framework of microspheres, adds pore-making agent to control the release rate of exenatide in the front part of microspheres based on diffusion mechanism, adds acid-base regulator to control the release rate of exenatide in the back part based on the degradation of microsphere polymer skeleton, and adopts membrane emulsification sedimentation process to control the release rate of the biodegradable polymer, pore-making agent, acid-base regulator and exenatide. The microspheres were formed to release near zero order, which provided technological support for the production of exenatide microspheres with uniform particle size, high encapsulation efficiency and good release curve. Compared with the prior art, the invention successfully prepared a sustained release microsphere of exenatide with high encapsulation efficiency, uniform particle size and good release curve per month.

【技术实现步骤摘要】
每月一针艾塞那肽控释微球的制备方法
本专利技术涉及一种每月一针艾塞那肽控释微球的制备方法。
技术介绍
医药产业经过长期的发展，生物大分子药物正以高速度发展并占据药物市场，近年来生物大分子药物的年均增长率可达12％～16％，销售额已达市场总额的一半。生物大分子药物也具有很大的局限性，口服不吸收导致无法口服给药、体内半衰期短而需频繁给药、用药周期普遍很长以及普通水针剂注射的给药方式给患者用药带来极大的痛苦和不便等。聚合物微球是指用具备良好生物相容性、可体内降解的高分子聚合物将药物包裹起来形成微小球状实体，进入机体后高分子聚合物缓慢降解，球壳逐渐变薄、产生孔洞，从而缓慢释出内部包封的药物。通过筛选合适的高分子聚合物材料、调整微球粒径与载药量，能够获得适宜可控的药物释出速率，同时能够保护结构脆弱易变的大分子蛋白药物最大程度免受外界环境影响，最大限度发挥药效。由于其出色的缓释控释能力与对包封药物的强保护作用，聚合物微球是一种理想的大分子蛋白药物输送载体，一般经肌肉注射或皮下注射给药。聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微球由于具有较好的生物相容性和生物可降解性，是应用和研究最广泛的药物载体材料之一。聚合物微球的释放机理可以分为三类，即表面降解机理、本体降解机理和扩散控释机理。(1)表面降解机理:药物均匀分布在降解聚合物中形成整块系统，当降解速度高于扩散速度时，释放速度主要与降解速度有关。当水的渗透速度小于聚合物的降解速度，该聚合物的降解仅在表面进行，则药物释放速度受到微球表面积与体积比以及形状的影响。药物从微球表面释放，出现表面降解，随着微球表面积越来越小，药物释放速度越来越慢。(2)本体降解机理：当水的渗透速度大于聚合物的降解速度，微球表面和内部同时发生水解，最终出现骨架崩解的现象。如果该聚合物的降解方式为本体降解，则其降解速度与控释系统的表面积与体积比无关，在降解的开始阶段，释放速度比较慢，随着聚合物的迅速溶解，释药速度大大加快。(3)扩散控制机理:假定降解速度远小于扩散速度时，药物释放主要以扩散方式进行，降解聚合物所形成的整体系统可以用Higuchi方程表示释药速率。药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。体外释放行为研究是为了能够更好地反映微球在体内的释药状况，有利于筛选出更理想的处方及工艺。聚合物的强疏水性、降解产物的酸性以及酸致自加速本体降解特征容易导致多肽药物和其它对酸敏感的药物的凝聚或失活，呈现“突释”或者“滞后”释放的现象，这对于药物的恒速释放是不利的。制备微球所用的主要基质材料PLGA分子量比较高，所形成的微球结构比较致密，药物的释放相对比较缓慢，主要是依赖于聚合物的降解，即本体降解。微球溶胀产生较多通道，释放介质通过通道进入微球内部，加快高分子骨架材料降解，在此阶段药物释放量较低。
技术实现思路
在上述背景下，本专利技术的目的在于提供一种每月一针艾塞那肽控释微球的制备方法。本专利技术以生物可降解聚合物为微球的控释骨架，添加制孔剂调控微球中基于扩散机制的前段艾塞那肽释放速率，添加酸碱调节剂调控基于微球骨架降解的后段艾塞那肽释放速率，采用膜乳化沉降过程将所述生物可降解聚合物、制孔剂、酸碱调节剂和艾塞那肽成型为微球，可以很好的改善药物释放滞后的行为,使其接近零级释放，获得更为理想的释放曲线。本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的：本专利技术涉及一种每月一针艾塞那肽控释微球的制备方法，所述方法包括：a)以生物可降解聚合物为微球的控释骨架；b)添加制孔剂调控微球中基于扩散机制的前段艾塞那肽释放速率；c)添加酸碱调节剂调控基于微球聚合物骨架降解的后段艾塞那肽释放速率；d)采用膜乳化沉降过程将所述生物可降解聚合物、制孔剂、酸碱调节剂和艾塞那肽成型为微球。优选的，基于扩散机制调控前段艾塞那肽释放速率的制孔剂选自药用小分子糖类辅料。优选的，所述药用小分子糖类辅料选自海藻糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖中的一种或几种的混合物。更优选的，所述药用小分子糖类辅料为海藻糖。更优选的，所述海藻糖占所述艾塞那肽控释微球的总重的质量比为0.01～3％。优选的，基于微球聚合物骨架降解调控后段艾塞那肽释放速率的酸碱调节剂选自氢氧化锌、氢氧化镁中的一种或两种的混合物。更优选的，所述酸碱调节剂为氢氧化镁。更优选的，所述氢氧化镁占所述艾塞那肽控释微球的总重的质量比为0.5～11％。优选的，所述艾塞那肽控释微球的平均粒径为40.102～55.465μm。优选的，所述艾塞那肽控释微球的载药量为2wt％～8wt％。优选的，所述膜乳化沉降包括如下步骤：S1、多孔膜限定成型：将含有艾塞那肽、制孔剂和酸碱调节剂的生物可降解聚合物溶液转移至多孔膜内，通过氮气压力过膜形成胚胎微球；S2、沉降柱导向进行微球固化：胚胎微球经沉降柱自然沉降到底部时收集微球，清洗，冻干即可。优选的，所述多孔膜的材质为玻璃或者不锈钢。优选的，所述多孔膜的孔径为5～40um。优选的，所述沉降柱的高度为820～1600mm，直径为44～84mm，壁厚3～4mm。优选的，所述沉降柱内装有预冷的聚乙烯醇溶液。优选的，步骤S2中，底部收集的微球在虹吸作用下进入清洗罐进行清洗。与现有技术相比，本专利技术采用膜乳化沉降过程将海藻糖、氢氧化镁包裹进艾塞那肽微球中,制备一个月的长效缓释微球,用扫描电镜进行微球表面形态的观察，采用高效液相色谱检测分析微球的包封率，采用微球残存法测定微球的体外释放；比较相同氢氧化镁含量下，不同海藻糖含量的艾塞那肽微球表面形态、包封率和释放曲线的差异,通过添加合适含量的海藻糖和氢氧化镁，成功的制备了高包封率、粒径均一、释放曲线良好的艾塞那肽缓释微球。附图说明通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本专利技术的其它特征、目的和优点将会变得更明显：图1为艾塞那肽微球制备装置图；其中，1为微球制备装置，2为储液罐，3为多孔膜，4为沉降柱，5为微球收集罐，6为清洗罐，7为制冷机组，8为高压容器，9为震荡装置，10为总电源；图2为不同海藻糖含量艾塞那肽微球表面的扫描电镜图；其中，图2-1氢氧化镁含量5％、海藻糖含量0％，图2-2氢氧化镁含量5％、海藻糖含量1％，图2-3氢氧化镁含量5％、海藻糖含量2％，图2-4氢氧化镁含量5％、海藻糖含量3％；图3为不同海藻糖含量艾塞那肽微球的包封率图；其中，处方一氢氧化镁含量5％、海藻糖含量0％，处方二氢氧化镁含量5％、海藻糖含量1％，处方三氢氧化镁含量5％、海藻糖含量2％，处方四氢氧化镁含量5％、海藻糖含量3％；图4为不同海藻糖、氢氧化镁含量艾塞那肽微球的累积释放曲线图；其中，处方一氢氧化镁和海藻糖含量均0％，处方二氢氧化镁含量5％、海藻糖含量0％，处方三氢氧化镁含量5％、海藻糖含量1％，处方四氢氧化镁含量5％、海藻糖含量2％，处方五氢氧化镁含量5％、海藻糖含量3％。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本专利技术，但不以任何形式限制本专利技术。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本专利技术的保护范围。本专利技术的体系中，微球选用的基于扩散机制调控前段艾塞那肽释放速率的制孔剂材料：本专利技术采用的制孔剂材料为海藻糖本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种每月一针艾塞那肽控释微球的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：a)以生物可降解聚合物为微球的控释骨架；b)添加制孔剂调控微球中基于扩散机制的前段艾塞那肽释放速率；c)添加酸碱调节剂调控基于微球聚合物骨架降解的后段艾塞那肽释放速率；d)采用膜乳化沉降过程将所述生物可降解聚合物、制孔剂、酸碱调节剂和艾塞那肽成型为微球。

【技术特征摘要】
1.一种每月一针艾塞那肽控释微球的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：a)以生物可降解聚合物为微球的控释骨架；b)添加制孔剂调控微球中基于扩散机制的前段艾塞那肽释放速率；c)添加酸碱调节剂调控基于微球聚合物骨架降解的后段艾塞那肽释放速率；d)采用膜乳化沉降过程将所述生物可降解聚合物、制孔剂、酸碱调节剂和艾塞那肽成型为微球。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，基于扩散机制调控前段艾塞那肽释放速率的制孔剂选自药用小分子糖类辅料。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述药用小分子糖类辅料选自海藻糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖中的一种或几种的混合物。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述药用小分子糖类辅料为海藻糖。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述海藻糖占所述艾塞那肽控释微球的总重的质量百...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈吉丽，金拓，吴飞，倪云洲，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：上海,31