NMDA受体调节剂及其用途制造技术

本发明专利技术公开了在NMDA受体活性的调节中具有增强效能的化合物。考虑将此类化合物用于诸如学习、认知活性和痛觉缺失的疾病和病症的治疗，特别是用于减轻和/或降低神经性疼痛。还公开了所述化合物的可口服制剂和包括静脉内制剂的其它药学上可接受的递送形式。

【技术实现步骤摘要】
NMDA受体调节剂及其用途本申请为分案申请，其原申请的申请日为2012年10月24日，申请号为201280063834.6，名称为“NMDA受体调节剂及其用途”。相关申请的交叉引用本申请要求2011年10月24日提交的美国临时申请No.61/550,782的优先权，所述专利在此通过引用整体并入。
技术介绍
N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受体为突触后离子型受体，其尤其响应于兴奋性氨基酸谷氨酸和甘氨酸以及合成的化合物NMDA。NMDA受体控制二价和一价离子通过受体相关的通道流入突触后神经细胞(Foster等，Nature1987，329：395-396；Mayer等，TrendsinPharmacol.Sci.1990，11：254-260).NMDA受体在特定神经元建构和突触连接的发展期间有涉及，并且可以参与经验依赖性的突触修饰。另外，NMDA受体也被认为参与长时程增强和中枢神经系统障碍。NMDA受体在成为许多较高认知功能诸如记忆获得、保留和学习的基础的突触可塑性中以及在某些认知途径和痛觉中发挥主要作用(Collingridge等，TheNMDAReceptor，OxfordUniversityPress，1994)。另外，NMDA受体的某些特性表明它们可以参与成为意识本身的基础的脑信息处理。NMDA受体特别有吸引力的原因是其似乎参与广泛的CNS障碍中。例如，在由卒中或跌打损伤引起的脑缺血期间，自损害或缺氧的神经元释放过量的兴奋性氨基酸谷氨酸。所述过量的谷氨酸结合于NMDA受体，这打开它们的配体-门控离子通道；从而钙内流产生高水平的细胞内钙，所述细胞内钙活化生物化学级联，引起蛋白质降解和细胞死亡。该现象，称为兴奋性中毒，也被认为引起与低血糖症和心脏停搏乃至癫痫的范围的其它障碍相关的神经损害。另外，有初步报告指出在亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病的慢性神经变性中存在类似参与。NMDA受体的活化已示出引起卒中后痉挛并且在某些癫痫模型中，NMDA受体的活化已示出为产生癫痫发作所必需的。NMDA受体的神经精神涉及也已得到认识，由于动物麻醉剂PCP(苯环利定)阻断NMDA受体Ca++通道在人类中产生类似精神分裂症的精神病状态(Johnson，K.和Jones，S.中的综述，1990)。另外，NMDA受体也牵涉于某些类型的空间学习中。据信NMDA受体由包埋在突触后膜中的若干蛋白质链组成。目前发现的前两种类型的亚单位形成大的细胞外区，所述细胞外区可能含有大多数的变构结合位点，若干跨膜区域成环并且折叠以便形成孔隙或通道，所述孔隙或通道可渗透Ca++和羧基末端区域。所述通道的打开和关闭通过各种配体和位于胞外表面的蛋白质的多个域(变构位点)的结合而调节。所述配体的结合被认为影响蛋白质总体结构的构象变化，所述构象变化最终反映为通道打开、部分打开、部分关闭或关闭。NMDA受体化合物可以通过变构位点对NMDA受体发挥双重(激动剂/拮抗剂)效果。这些化合物通常被称为“部分激动剂”。在主要位点配体存在下，部分激动剂将替换某些配体并从而减少通过受体的Ca++流。在不存在或低水平的主要位点配体的情况下，部分激动剂增加通过受体通道的Ca++流。本领域中一直需要新的且更特异的/有效的化合物，所述化合物能够结合至NMDA受体的甘氨酸结合位点，并提供药物益处。另外，在医学领域持续存在对于这类化合物能够口服递送的形式的需要。
技术实现思路
本文至少部分地提供为NMDA调节剂，例如，NMDA的部分激动剂的化合物。例如，本文公开的为由下式其中R11、R12和R13各自独立地选自H、卤素、C1-3烷氧基和C1-3烷基(任选地被一个、两个或三个卤素取代)；X1为OH或NH2，X2为H或OH；及其药学上可接受的盐、立体异构体和水合物。在一些实施方案中，预期的化合物的卤素可以独立地选自Cl、Br和F。在一些情况下，上述结构中的X2可以为OH并且上述结构中的X1可以为NH2。在一些情况下，上述结构中的每个R11、R12和R13可以为H。或者，上述结构中的R11和R13可以为H。上述结构中的R12可以选自H、卤素、C1-3烷氧基和C1-3烷基(任选地被一个、两个或三个卤素取代)。例如，上述结构中的R11和R13可以为H，并且上述结构中的R12可以选自F、Br、Cl、CH3、CF3和-OCH3。在某些实施方案中，与下式相比，当口服施用时，预期的化合物可能实质上更有效在另一方面，提供了由下式表示的化合物：其中：R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢；卤素、C1-C6烷基或-OH；R5为H或-CH2-苯基(其中所述苯基任选地被一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤素、C1-3烷氧基和C1-3烷基(任选地被一个、两个或三个卤素取代))，条件是当R1和R3为-OH并且R2和R4为甲基时，R5为-CH2-苯基；并且X选自ORx和NRxRx，其中每次出现时，Rx独立地选自氢和C1-C6烷基；其药学上可接受的盐、立体异构体和水合物。例如，预期的化合物可以表示为：在其它实例中，预期的化合物可以表示为：本文还提供了包含公开的化合物和药学上可接受的赋形剂的药学上可接受的组合物。例如，此类组合物可适于口服施用于患者。在其它实施方案中，此类组合物可适于注射。在另一方面，提供了治疗有需要的患者的抑郁症、阿尔茨海默氏病、注意力缺陷症、ADHD、精神分裂症或焦虑的方法，所述方法包括向所述患者施用(如口服、静脉内或皮下)药学上有效量的预期的化合物。附图说明图1示出CM-4A的血浆浓度随给药后时间的变化的图。图2示出用于评估预期的化合物的激动特性的[3H]MK-801结合测定的剂量依赖图。图3示出用于评估预期的化合物的激动特性的[3H]MK-801结合测定的剂量依赖图。图4示出用于评估预期的化合物的激动特性的[3H]MK-801结合测定的剂量依赖图。图5示出描绘CM-4A对单次电击记录于CA1锥体神经元中的谢弗侧枝诱发的药理学上分离的NMDA兴奋性突触后电流(EPSC)的效果的时间进程的图。图6示出描绘在高频刺激记录于CA1锥体神经元的谢弗侧枝诱发的NMDAEPSC之后CM-4A浓度对长时程增强的效果的图。图7示出描绘CM-4A对长时程抑制(LTD)的剂量-反应关系的图。图8示出对预期的化合物的场兴奋性突触后电位(fEPSP)斜率的长时程增强％的柱形图。图9示出描绘Porsolt测试平均漂浮时间随CM-4A浓度的变化的图。图10示出对CM-4A和与AMPA受体拮抗剂2，3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰-苯并[f]喹喔啉-2，3-二酮(NBQX)结合的CM-4A的Porsolt测试平均漂浮时间的柱形图。图11A-11C示出描绘对预期的化合物的Porsolt测试的结果的柱形图。图12示出描绘在1小时和24小时之后对预期的化合物的Porsolt测试的结果的柱形图。图13示出描绘对CM-4A的大鼠新奇诱导的食欲过盛(NIH)测试的结果的柱形图。图14A和14B示出描绘对CM-4A的大鼠超声发声(USV)测试的结果的柱形图。图14A定量积极的情感学习，而图14B定量愉悦的和厌恶的USV以及奖励。图15示出描绘对CM-4A的大鼠旷场测试的结果的柱形图。图16示出描绘对CM-4A的大鼠加速转杆测本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其由以下表示：

【技术特征摘要】
2011.10.24 US 61/550,7821.一种化合物，其由以下表示：其中R11、R12和R13各自独立地选自H、卤素、C1-3烷氧基和C1-3烷基(任选地被一个、两个或三个卤素取代)；X1为OH或NH2，X2为H或OH；及其药学上可接受的盐、立体异构体和水合物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中对于每次出现的所述卤素独立地选自Cl、Br和F。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中与将由以下表示的肽基化合物口服施用于患者相比当将所述化合物口服施用于患者时所述化合物实质上更有效。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中X2为OH并且X1为NH2。5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中每个R11、R12和R13为H。6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R11和R13为H，并且R12选自F、Br、Cl、CH3、CF3和-OCH3。7.一种化合物，其由以下表示：其中：R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢；卤素、C1-C6烷基和-OH；R5为H或-CH2-苯基(其中所述苯基任选地被一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤素、C1-3烷氧基和C1-3烷基(任选地被一个、两个或三个卤素取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·M·卡恩，J·莫斯卡尔，
申请(专利权)人：西北大学，
类型：发明
国别省市：美国,US