一种香豆素类衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术提供一种香豆素类衍生物或其药学上可接受的盐，其结构通式如I所示，

【技术实现步骤摘要】
一种香豆素类衍生物及其应用
本专利技术涉及医药制备
，具体涉及的是一种香豆素类衍生物及其应用。
技术介绍
肿瘤是一种严重威胁人类生命健康的疾病，近年来，肿瘤的发生率和死亡率呈逐年上升的趋势。细胞毒性药物能够杀死肿瘤细胞，但对癌细胞和正常细胞缺乏选择性，因此具有较强的毒副作用，寻找能够选择性地杀死癌细胞且对正常增殖细胞无影响的靶向性抗肿瘤药物已成为新型抗肿瘤药物研发的重要方向。免疫检查点是指免疫系统中存在的一些抑制性信号通路。机体在正常情况下，免疫检查点可以通过调节自身免疫反应的强度来维持免疫耐受，然而，机体在受到肿瘤侵袭时，免疫检查点的激活可抑制自身免疫，有利于肿瘤细胞的生长和逃逸。PD-1全称为程序性死亡受体1，英文名字为programmeddeath1，是重要的免疫检查点之一，为CD28超家族成员。以PD-1为靶点的免疫调节在抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意义。PD-L1全称为程序性死亡-配体1，英文名字programmedcelldeath-Ligand1，是大小为40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促进具有抗原特异性的T细胞增生。而当细胞程序化死亡受体-1(PD-1)与细胞程式死亡-配体1(PD-L1)结合，激活了PD-1/PD-L1通路，则可以传导抑制性的信号，减低T细胞的增生。在肿瘤细胞中，正是由于免疫细胞T细胞表面的PD-1与肿瘤细胞表面产生的PD-L1结合，从而释放出抑制信号，导致T细胞不能发现肿瘤细胞或不能向肿瘤细胞发出攻击信号，因此，阻断PD-1与PD-L1的结合即可增强T细胞活性，以达到肿瘤免疫治疗的效果。基于这种机理，如果设计特异性的药物去抑制PD-1与PD-L1结合，将能有效的激活T细胞功能，从而杀死肿瘤细胞。据报道，百时美施贵宝公司正在研究的BMS-202，BMS-8，BMS-37和BMS-242为代表性小分子抑制剂。香豆素是自然界广泛存在的一类具有苯骈α-吡喃酮结构的化合物，可看作是顺式邻羟基桂皮酸脱水形成的内酯，香豆素类化合物具有分子量小、合成简单、生物利用度高、药理作用广泛和毒性小等特点，历来都是药物研发的重点。许多结构特异的天然的、合成或半合成的香豆素，已被证实在体内和体外具有确切的抗肿瘤活性。香豆素类化合物的抗肿瘤活性存在时间和剂量的依赖关系且与化学结构紧密相关，可以减少其他抗肿瘤药物的毒性和耐药性，结构简单，易进行化学合成和修饰，本身还具有一般抗肿瘤药物不具有的化学预防和保护作用，且在体内具有低毒性，因此香豆素类化合物在开发抗肿瘤药方面具有优良的应用前景。本专利技术人对香豆素类化合物进行了广泛研究，通过对多个结构位点进行修饰和改造，合成了一系列结构新颖的香豆素类衍生物。通过测试其体外抗肿瘤作用，发现该类化合物具有显著的抗肿瘤作用。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题之一，在于提供一种香豆素类衍生物或其药学上可接受的盐，该类化合物具有显著的抗肿瘤活性和PD-1/PD-L1抑制活性。本专利技术是这样实现上述技术问题之一的：一种香豆素类衍生物或其药学上可接受的盐，其结构通式如I所示，其中，R1选自有取代或无取代的芳基或杂芳基，R2选自烷基、取代或无取代的氨基、酰胺基、取代或无取代的羟基、羧基、酯基、C3-C8的杂环基，X选自O或S，n选自0～6的整数。进一步地，所述R1为有取代或无取代的苯基。进一步地，所述R2选自羟基、羧基、取代的胺基中的一种。进一步地，所述X为O。进一步地，所述n选自1～3的整数。进一步地，所述香豆素类衍生物具体为以下化合物：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺，N-[2-(二乙基氨基)乙基]-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺，N-[3-(二甲基氨基)丙基]-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺，N-[3-(二乙基氨基)丙基]-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺，N-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺，N-[2-(二乙基氨基)乙基]-6-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺，N-[3-(二甲基氨基)丙基]-6-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺，N-[3-(二乙基氨基)丙基]-6-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺。本专利技术要解决的技术问题之二，在于提供一种香豆素类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防癌症疾病和其它增生性疾病的药物中的应用。本专利技术具有如下优点：本专利技术具有显著的抗肿瘤活性和PD-1/PD-L1抑制活性，可应用于制备治疗或预防癌症疾病和其它增生性疾病的药物，从而实现治疗或预防癌症疾病和其它增生性疾病。本专利技术化合物具有一般抗肿瘤药物不具有的化学预防和保护作用，且在体内具有低毒性，因此在开发抗肿瘤药方面具有优良的应用前景。【具体实施方式】本专利技术涉及一种香豆素类衍生物或其药学上可接受的盐，其结构通式如I所示，其中，R1选自有取代或无取代的芳基或杂芳基，R2选自烷基、取代或无取代的氨基、酰胺基、取代或无取代的羟基、羧基、酯基、C3-C8的杂环基，X选自O或S，n选自0～6的整数。较优的，所述R1为有取代或无取代的苯基；所述R2选自羟基、羧基、取代的胺基中的一种；所述X为O；所述n选自1～3的整数。较优的，所述香豆素类衍生物具体为以下化合物：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺，N-[2-(二乙基氨基)乙基]-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺，N-[3-(二甲基氨基)丙基]-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺，N-[3-(二乙基氨基)丙基]-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺，N-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺，N-[2-(二乙基氨基)乙基]-6-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺，N-[3-(二甲基氨基)丙基]-6-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺，N-[3-(二乙基氨基)丙基]-6-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺。本专利技术还涉及一种香豆素类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防癌症疾病和其它增生性疾病的药物中的应用。以下结合具本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种香豆素类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：其结构通式如I所示，

【技术特征摘要】
1.一种香豆素类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：其结构通式如I所示，其中，R1选自有取代或无取代的芳基或杂芳基，R2选自烷基、取代或无取代的氨基、酰胺基、取代或无取代的羟基、羧基、酯基、C3-C8的杂环基，X选自O或S，n选自0～6的整数。2.根据权利要求1所述的一种香豆素类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R1为有取代或无取代的苯基。3.根据权利要求1所述的一种香豆素类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R2选自羟基、羧基、取代的胺基中的一种。4.根据权利要求1所述的一种香豆素类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述X为O。5.根据权利要求1所述的一种香豆素类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述n选自1～3的整数。6.根据权利要求1所述的一种香豆素类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述香豆素类衍生物具体为以下化合物：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺，N-[2-(二乙基氨基)乙基]-7-((2-甲基-[1...

【专利技术属性】
技术研发人员：马俊杰，黄坤，倪欣，陈柔棻，余楚丹，闫琦慧，陈思颖，侯晓林，
申请(专利权)人：华侨大学，
类型：发明
国别省市：福建,35