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一种天然ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂Penasulfate A的合成方法技术

技术编号:20153851 阅读:179 留言:0更新日期:2019-01-19 00:05
本发明专利技术提供了一种天然ɑ‑葡萄糖苷酶抑制剂Penasulfate A的合成方法,包括由1,12‑十二烷二醇经由5步合成12‑十三碳烯酸,L‑阿拉伯糖经由3步合成(2S,3R)‑2,3‑氧‑异丙基‑4‑戊烯‑1,2,3‑三醇,(S)‑Roche酯经由8步合成含手性甲基的十一碳烯基频那醇硼酸酯,12‑十三碳烯酸与(2S,3R)‑2,3‑氧‑异丙基‑4‑戊烯‑1,2,3‑三醇在GrubbsII催化剂作用下发生烯烃复分解反应,进而与(R)‑哌啶‑2‑甲酸甲酯反应生成酰胺,再氧化得醛,Takai烯烃化得到十三碳烯基碘,与含手性甲基的十一碳烯基频那醇硼酸酯在Pd(PPh3)4催化、乙醇铊作碱条件下发生关键的Suzuki偶联,氢化还原、脱异丙叉基,硫酸酯化,得Penasulfate A。本发明专利技术提供了天然产物Penasulfate A首次全合成路线,采用烯烃复分解反应和Suzuki偶联作为关键反应,该路线较为简洁高效、高度汇聚,操作易于掌握。

【技术实现步骤摘要】
一种天然ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂PenasulfateA的合成方法
本专利技术属于生物医药
,具体涉及一种天然ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂PenasulfateA的合成方法。
技术介绍
PenasulfateA(1)是Fusetani等人于2004年从海绵Penaressp.中提取出来的一个含哌啶甲酸的开链结构二硫酸酯化合物,其对酵母α-葡萄糖苷酶的IC50值为0.14μg/mL,是阿卡波糖(IC50=108.5μM)的600多倍,属于抑制活性较好的新型α-葡萄糖苷酶抑制剂,而阿卡波糖是临床治疗II型糖尿病的一线药物,这类α-葡萄糖苷酶抑制剂类治疗糖尿病药物还有伏格列波、米格列醇。PenasulfateA的合成还未有文献报道,因而合成天然产物PenasulfateA及其衍生物,并测试这些合成化合物的α-葡萄糖苷酶的抑制活性,研究其中的构效关系,筛选、设计出更好的α-葡萄糖苷酶抑制活性的先导化合物,具有重要的现实意义,同时也为降血糖新药的研发奠定坚实的实验基础。
技术实现思路
有鉴于此,本专利技术提供了一种简洁高效合成结构复杂的天然产物ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂PenasulfateA的合成方法。一种天然ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂PenasulfateA的合成方法,步骤包括:S1、合成化合物2:化合物4和化合物5在GrubbsII催化剂作用下发生烯烃复分解反应生成反式烯烃,进而与(R)-哌啶-2-甲酸甲酯在EDCI、HOBt作用下反应得到化合物7,将化合物7的羟基氧化成醛基后进行Takai烯烃化反应得到化合物2;S2、合成化合物3:(5S)-5-甲基-1-十一碳烯与乙烯基频那醇硼酸酯发生烯烃复分解反应得到化合物3;S3、Suzuki偶联:化合物2与化合物3发生Suzuki偶联,进而在钯碳催化下氢化还原不饱和双键得化合物6;S4、合成PenasulfateA:将化合物6在对甲苯磺酸,脱除异丙叉基保护,然后硫酸酯化,纯化得到PenasulfateA;其中,所述化合物2为所述化合物3为所述化合物4为所述化合物5为所述化合物6为所述化合物7为优选的,步骤S1中,所述化合物4的合成步骤包括:以1,12-十二烷二醇为原料,依次经过硅醚基TBDPS保护得到化合物8、化合物8经Swern氧化成醛得到化合物9、化合物9经Wittig反应得到烯烃化合物10、化合物10用TBAF脱除TBDPS得化合物11,化合物11依次经Swern氧化、Pinnick氧化得到羧酸化合物4。此为本专利技术优选的一条化合物4的高效合成路线,但化合物4的合成方式并不局限于此。优选的,步骤S1中,所述化合物5的合成步骤包括:将L-阿拉伯糖的4,6位用异丙叉基保护后得3,4-氧-亚异丙基-L-阿拉伯吡喃糖,再用高碘酸钠氧化断裂得到L-赤藓糖,再经Wittig试剂开环得到化合物5。此为本专利技术优选的一条化合物5的高效合成路线,但化合物5的合成方式并不局限于此。优选的,步骤S1中,所述Takai烯烃化反应步骤包括:将化合物7的羟基氧化成醛基再和碘仿溶于干燥四氢呋喃后滴加至悬浮液中反应得到化合物2,所述悬浮液为无水三氯化铬、锌粉和碘化钠悬浮在干燥四氢呋喃中所得悬浮液,或无水二氯化铬悬浮在干燥四氢呋喃中所得悬浮液。采用无水二氯化铬配置悬浮液时无需添加锌粉和碘化钠。更加优选的,步骤S1中,所述化合物7经Swern氧化反应或Dess-Martin氧化反应使化合物7的羟基氧化成醛基。优选的,步骤S2中,所述(5S)-5-甲基-1-十一碳烯的合成步骤包括:(S)-Roche酯依经TBDPS保护得化合物13,化合物13经DIBAL-H还原得化合物14,化合物14经Appel碘代得碘代化合物15,然后所述碘代化合物15与烯丙基格氏试剂在氯化亚铜催化作用下偶联得化合物16,再经TBAF脱除TBDPS得化合物17、磺酸酯化得化合物18,化合物18与正戊基格氏试剂在氯化亚铜催化作用下偶联得到化合物19,即(5S)-5-甲基-1-十一碳烯。所述(S)-Roche酯为优选的,步骤S3中,所述Suzuki偶联步骤包括:化合物2、化合物3于溶剂中超声脱气,惰性气体保护下加入钯催化剂,再加入碱反应,调pH至7,萃取,浓缩后进行氢化还原反应得化合物6。更加优选的,步骤S3中,所述Suzuki偶联所用钯催化剂为Pd(Ph3P)4、Pd(OAc)2或Pd(Ph3P)2Cl2,所用碱为乙醇铊或碳酸钠,所用溶剂为THF与H2O的混合液,所述THF与H2O的体积比为10:1-3:1,反应温度为10-60℃。更加优选的,步骤S3中,所述氢化还原反应所用催化剂为10%Pd/C催化剂,所用溶剂为甲醇、乙醇或乙酸乙酯。优选的,步骤S4中,将化合物6在对甲苯磺酸,甲醇中脱除异丙叉基保护后得到化合物21,化合物21与三氧化硫吡啶复合物在吡啶中硫酸酯化,再调pH至9.0,过滤不溶物,滤液蒸干纯化得到PenasulfateA。上述天然ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂PenasulfateA的合成方法流程示意图如附图1所示。相比于现有技术,本专利技术的有益效果是:本专利技术提供了PenasulfateA首次全合成方法,以烯烃复分解反应和Suzuki偶联作为关键反应,采用了手性源策略构建不同手性中心,所得化合物光学纯度高,采用汇聚式合成,操作较简洁高效、易于掌控。附图说明图1为本专利技术提供的天然ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂PenasulfateA的合成方法流程示意图。图2为本专利技术提供的天然ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂PenasulfateA的具体合成路线示意图。图3为本专利技术实施例所得PenasulfateA的氢谱及碳谱。图4为本专利技术实施例所得化合物21的氢谱及碳谱。具体实施方式为了便于理解本专利技术,下文将结合说明书附图和实施例对本专利技术作更全面、细致地描述,但本专利技术的保护范围并不限于以下具体的实施例。除非另有定义,下文中所使用的所有专业术语与本领域技术人员通常理解的含义相同。本文中所使用的专业术语只是为了描述具体实施例的目的,并不是旨在限制本专利技术的保护范围。除非另有特别说明,本专利技术中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。本实施例提供了一种天然ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂PenasulfateA的合成方法,该方法对应的合成路线如附图2所示,具体步骤包括:a、2,3-氧-亚异丙基-L-赤藓糖(12)的合成。将3,4-氧-亚异丙基-L-阿拉伯吡喃糖(10g,52.6mmol)溶解在100mL甲醇中,将高碘酸钠(16g,74.8mmol)溶解在90mL水中,所得溶液用恒压滴液漏斗缓慢滴加到上述溶液中,室温下搅拌,直至TLC点板检测3,4-氧-亚异丙基-L-阿拉伯吡喃糖完全消失,再加入碳酸钠固体粉末调节平衡pH至9,继续搅拌1小时。过滤除去不溶固体,滤液用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,浓缩过柱,分离得到2,3-氧-亚异丙基-L-赤藓糖6.3克,收率72%。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=5.39(s,1H),4.81(dd,J=6.0,3.6Hz,1H),4.55(d,J=6.0Hz,1H),4.02(dd,J=13.2,3.6Hz,2H),1.45(s,3H),1.30(s,3H)ppm;13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ=本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种天然ɑ‑葡萄糖苷酶抑制剂Penasulfate A的合成方法,其特征在于:步骤包括:S1、合成化合物2:化合物4和化合物5在Grubbs II催化剂作用下发生烯烃复分解反应生成反式烯烃,进而与(R)‑哌啶‑2‑甲酸甲酯在EDCI、HOBt作用下反应得到化合物7,将化合物7的羟基氧化成醛基后进行Takai烯烃化反应得到化合物2;S2、合成化合物3:(5S)‑5‑甲基‑1‑十一碳烯与乙烯基频那醇硼酸酯发生烯烃复分解反应得到化合物3;S3、Suzuki偶联:化合物2与化合物3发生Suzuki偶联,进而在钯碳催化下氢化还原不饱和双键得化合物6;S4、合成Penasulfate A:将化合物6在对甲苯磺酸,脱除异丙叉基保护,然后硫酸酯化,纯化得到Penasulfate A;其中,所述化合物2为

【技术特征摘要】
1.一种天然ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂PenasulfateA的合成方法,其特征在于:步骤包括:S1、合成化合物2:化合物4和化合物5在GrubbsII催化剂作用下发生烯烃复分解反应生成反式烯烃,进而与(R)-哌啶-2-甲酸甲酯在EDCI、HOBt作用下反应得到化合物7,将化合物7的羟基氧化成醛基后进行Takai烯烃化反应得到化合物2;S2、合成化合物3:(5S)-5-甲基-1-十一碳烯与乙烯基频那醇硼酸酯发生烯烃复分解反应得到化合物3;S3、Suzuki偶联:化合物2与化合物3发生Suzuki偶联,进而在钯碳催化下氢化还原不饱和双键得化合物6;S4、合成PenasulfateA:将化合物6在对甲苯磺酸,脱除异丙叉基保护,然后硫酸酯化,纯化得到PenasulfateA;其中,所述化合物2为所述化合物3为所述化合物4为所述化合物5为所述化合物6为所述化合物7为2.如权利要求1所述的天然ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂PenasulfateA的合成方法,其特征在于:步骤S1中,所述化合物4的合成步骤包括:1,12-十二烷二醇依次经过硅醚基TBDPS保护、Swern氧化得醛、Wittig反应得到烯烃、TBAF脱除TBDPS、Swern氧化、Pinnick氧化得到化合物4。3.如权利要求1所述的天然ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂PenasulfateA的合成方法,其特征在于:步骤S1中,所述化合物5的合成步骤包括:将L-阿拉伯糖的4,6位用异丙叉基保护后,用高碘酸钠氧化断裂得到L-赤藓糖,再经Wittig试剂开环得到化合物5。4.如权利要求1所述的天然ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂PenasulfateA的合成方法,其特征在于:步骤S1中,所述Takai烯烃化反应步骤包括:将化合物7的羟基氧化成醛基再和碘仿溶于干燥四氢呋喃后滴加至悬浮液中反应得到化合物2,所述悬浮液为无水三氯化铬、锌粉和碘化钠悬浮在干燥四氢呋喃中所得悬浮液,或无水二氯化铬悬浮在干燥四氢呋喃中所得悬浮液。5.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员:高阳光曹周胡杰张强韩忠享
申请(专利权)人:江汉大学
类型:发明
国别省市:湖北,42

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