吲哚类衍生物或其盐及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于化学医药技术领域，涉及一种Hedgehog(Hh)信号通路Smoothened(SMO)受体小分子抑制剂，具体涉及化学通式(I)的具有Smoothened抑制活性的吲哚类衍生物或其盐及其制备方法和药物组合物，经对Hh信号通路的抑制活性测试实验，结果表明：本发明专利技术大部分化合物对Hh信号通路有较好的抑制活性。本发明专利技术还公开了所述化合物在制备治疗与Hh有关的疾病的药物中的用途所述的疾病为基底细胞癌(basal cell carcinoma；BCC)、髓母细胞瘤(medullblastoma；MB)、小细胞肺癌(SCLC)、髓母细胞瘤及横纹肌肉瘤或前述疾病组合。

【技术实现步骤摘要】
吲哚类衍生物或其盐及其制备方法和用途
本专利技术属化学医药领域，涉及吲哚类衍生物或其盐及其制备方法和用途，具体涉及一种具有G蛋白偶联样7次跨膜受体SMO抑制活性的吲哚类衍生物或其盐及其制备方法和用途。
技术介绍
据报道，由于臭氧层的破坏和环境的日益恶化，皮肤癌问题也越来越引起人们的关注。皮肤癌主要包括三种类型：基底细胞癌(basalcellcarcinoma；BCC)、皮肤鳞状细胞癌(cutaneoussquamouscellcarcinoma；CSCC)以及黑色素瘤(melanoma)，其中以BCC和CSCC最常见，占据70％左右，而且研究表明：这类癌症的产生与Hedgehog(Hh)信号通路有密切关系，而抑制该通路中的关键受体蛋白Smoothened(SMO)活性，可有效遏制癌症的进一步恶化。目前针对SMO靶点已经有若干小分子抑制剂，包括：①联芳基酰胺类GDC-0449(由Genentech公司开发，并于2012年经FDA批准上市)、LDE——225(由诺华公司开发，并于2015年经FDA批准上市)；②哌啶/哌嗪类PF-04449913(辉瑞公司研发，目前处于临床2期)、LY-2940680、LEQ-506(分别由礼来和诺华公司研发，目前处于临床1期)；③其他类。虽然已经有了两个上市药物，但实践显示它们的水溶性并不理想，临床耐药问题也日趋严重，因而业内人士认为有必要研发具有新结构的SMO小分子抑制剂。Hedgehog(Hh)是编码一系列分泌蛋白的基因家族,最早在果蝇中发现,能够调控许多发育事件，如：眼睛、翅膀、肢节等的发育。在脊椎动物中，Hh信号通路至少有三种形式：SonicHedgehog(SHh)，IndianHedgehog(IHh)和DsertHedgehog(DHh)。它们在进化演变过程中既各有特点，又保持相对保守。各类基础实验和临床研究显示，SHh信号通路在调控人体胚胎发育、细胞生长与迁移、成体组织器官干细胞的自我更新与增殖以及成体组织的再生与修复方面有着极为重要的作用。有实验表明SHh信号通路紊乱，尤其是过激活会导致细胞增殖分化异常，从而引发各类癌症，常见于基底细胞癌(basalcellcarcinoma；BCC)和髓母细胞瘤(medullblastoma；MB)。所述的通路主要由四部分构成：I)Hh配体；II)Patched(Ptch)-12次跨膜受体蛋白；III)Smoothened(SMO)-G蛋白偶联样7次跨膜受体蛋白；IV)Glioma相关同源癌基因转录因子(Gli)。有研究表明，在经典的信号传导模式下，没有或SHH水平很低，Ptch即可负调节SMO，其具体机制可能是通过转运某种能够靶向作用于SMO的脂溶性内源性分子，此时转录因子Gli原位募集共抑制因子Fused(SuFu)以形成杂合蛋白，在胞质溶胶内SuFu促进Gli的磷酸化水平以充当其负调节剂，最终导致Gli经泛素/蛋白酶体的降解以形成N端切除的GliR，GliR无法进入细胞核内启动相关基因的表达而使该通路保持沉默状态；一旦SHH的浓度足以激活Ptch磷酸化SMO的能力，继而促使SMO迁移到原发性纤毛组织，解聚Gli-SuFu复合物，形成有活性的GliA进入细胞核内以启动相关基因的表达，如Gli1，Ptch1，SHH相互作用蛋白HHIP等。近来诸多研究表明，BCC的发生仅与Hh信号通路相关而很多其他癌症往往能够借助于旁路信号传导避开靶向小分子的追杀，靶向治疗BCC，MB等依然需要调控SMO信号传导，克服由Vismodegib诱导产生的耐药也仍需要能靶向SMO蛋白但作用机制不同的小分子；实验表明，Ptch/SMO是SHh信号通路的两个关键点，大量临床数据显示，绝大部分BCCs，MBs都与Ptch/SMO有关。借助于基因分型检测技术可以发现，见诸于临床报道的泛BCC病例，有超过75％的患者检测出Ptch突变或杂合(LOH)，余下则携有SMO或SuFu突变；泛MB病例中，约有25％的患者检测到上述突变；可见，SMO是该信号通路的关键调节子，一直SMO的活性可有效遏制癌症的发生与恶化。2012年，Vismodegib(GDC-0449)成为首个被美国FDA批准的上市的SMO小分子抑制剂，用于治疗中晚期或转移性BCC以及MB。2015年，Sonidegib(LDE-225)成为第二个经FDA批准用于治疗晚期BCC的小分子SMO抑制剂。靶向跨膜蛋白SMO的小分子抗癌研究由此取得重大突破，除上述两个上市药物外，还有若干药物已经进入临床研究，如：由PfizerInc.开发的Glasdegib处于临床II期；Saridegib(LY-2940680)最先经InfinityPharmaceuticalsInc.开发，终止于I期，后转让给PellePharmInc.(改名为Patidegib)，目前也进入到临床II期；处在I期的还有IgnytaInc.开发的Taladegib(最先由Lily开发并于2016年进入临床II期，但由于临床样本量小，与同期其他药物分子相比无竞争优势，就暂停继续研究，而是于年底授权给Ignyta进行小细胞肺癌(SCLC)，髓母细胞瘤，横纹肌肉瘤的临床一期研究)、NovatisAG开发的LEQ-506以及江苏恒瑞医药研发的SHR-1539。综上，SMO可作为治疗或预防与Hh信号通路相关的疾病的靶点，发现具有新结构的SMO小分子抑制剂对解决当前与Hh信号通路相关的临床问题具有重要意义。基于现有技术的现状，本申请的专利技术人拟提供新结构的吲哚类衍生物或其盐及其制备方法和用途，具体涉及一种具有G蛋白偶联样7次跨膜受体SMO抑制活性的新结构的吲哚类衍生物或其盐及其制备方法和用途。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，基于解决当前与Hh信号通路相关的临床问题，提供具有新结构的SMO小分子抑制剂，具体涉及一种具有G蛋白偶联样7次跨膜受体SMO抑制活性的新结构的吲哚类衍生物或其盐及其制备方法和用途。本专利技术提供了式(I)结构的吲哚类衍生物或其药学上可接受的盐，其中，L选自共价键，C1-C3亚烷基链，卤素、羟基、氨基、C1-C3烷基或者C3-C8环烷基取代的C1-C3亚烷基链，-C(O)-，-C(O)NH-，-C(S)NH-，-SO2-；A任选自：X是CR8或者N原子；B选自芳基或杂芳基；R1选自R9取代的C1-C6烷基，R9取代的C3-C8环烷基，R9取代的C3-C8杂环烷基，R9取代的芳香基，R9取代的杂芳基；R2选自氢，C1-C3烷基，卤素取代的C1-C3烷基，C3-C6环烷基，C3-C6氧(氮)杂环烷；R3任选自氢，卤素，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，氰基，-CF3或者-OCF3中的一种或几种；R4、R5、R6、R7、R8各自独立地选自氢，卤素，氰基，C1-C3烷基，卤素取代的C1-C3烷基；R9任选自氢原子，卤素，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，-SO2R10，-SO2NR10R11，-OR10，-C(O)OR10，-C(O)R10，-C(O)NR10R11，–NR10R11，-NR10SO2R11，-NR10C(O)R11，-CN，-OCF3，-CF3，苯基或杂芳基；R10、R11各自独立地选自氢，C1-C8烷基，羟基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的吲哚类衍生物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.式(I)的吲哚类衍生物或其药学上可接受的盐，其中，L选自共价键，C1-C3亚烷基链，卤素、羟基、氨基、C1-C3烷基或者C3-C8环烷基取代的C1-C3亚烷基链，-C(O)-，-C(O)NH-，-C(S)NH-，-SO2-；A任选自：X是CR8或者N原子；B选自芳基或杂芳基；R1选自R9取代的C1-C6烷基，R9取代的C3-C8环烷基，R9取代的C3-C8杂环烷基，R9取代的芳香基，R9取代的杂芳基；R2选自氢，C1-C3烷基，卤素取代的C1-C3烷基，C3-C6环烷基，C3-C6氧(氮)杂环烷；R3任选自氢，卤素，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，氰基，-CF3或者-OCF3中的一种或几种；R4、R5、R6、R7、R8各自独立地选自氢，卤素，氰基，C1-C3烷基，卤素取代的C1-C3烷基；R9任选自卤素，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，-SO2R10，-SO2NR10R11，-OR10，-C(O)OR10，-C(O)R10，-C(O)NR10R11，–NR10R11，-NR10SO2R11，-NR10C(O)R11，-CN，-OCF3，-CF3，苯基或杂芳基；R10、R11各自独立地选自氢，C1-C8烷基，羟基、C1-C3烷氧基、C3-C8环烷基或C1-C8卤代烷基取代的C1-C8烷基，C3-C8环烷基，羟基、C1-C3烷氧基、卤素或C1-C8卤代烷基取代的C3-C8环烷基，C3-C8杂环烷基，羟基、C1-C3烷氧基、卤素或C1-C8卤代烷基取代的C3-C8杂环烷基，且R10和R11连接成C3-C8环烷基或者C3-C8杂环烷基；n选自0～3中的任一整数值。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2为H。3.根据权利要求1-2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L为羰基或者亚甲基。4.根据权利要求1-3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4、R5、R6、R7、R8均选自氢。5.根据权利要求1所述的吲哚类衍生物或其药学上可接受的盐，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：王永辉，余发志，李炜，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海,31