一种制备N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的新方法技术

本发明专利技术公开了一种制备N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑氟‑6‑硝基‑4‑喹唑啉胺的新方法，以2‑溴‑4‑氟‑5‑硝基苯甲腈为起始原料，在催化剂和微波促进下，与3‑氯‑4‑氟苯胺加成后，再与甲酰胺发生串联的胺化和缩合环化反应合成抗癌药阿法替尼(Afatinib)和达克替尼(Dacomitinib)的关键中间体N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑氟‑6‑硝基‑4‑喹唑啉胺，总收率90%。该方法合成路线短，反应条件温和，反应时间短，产物收率高，避免使用污染严重的氯化亚砜和三氯氧磷，对环境较为友好，为合成4‑喹唑啉胺类化合物提供了一种高效的简便方法，具有潜在的工业化应用前景。

A New Method for Preparing N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-fluoro-6-nitro-4-quinazoline Amine

The invention discloses a novel method for preparing N (3 chloro 4 4 fluorophenyl) 7 fluoro 4 8209 fluorophenyl, 8209 flufluoro 8209 6 8209 nitronitronitronitronitrophenylphenylphenylamine, a novel method for preparing 2 bromine 4 8209 fluflufluflufluflufluflufluoro5 8209 5 nitrobenzonitranianitrinitrile as starting material, catalycatalycatalycatalysts and microwave promotion, with 3 chlorochloro 8209 4 8209 fluorophenylamine, fluorophenylSynthetic anticancer drugs Afatinib and Da The key intermediate of Dacomitinib, N(3_chloro_4_fluorophenyl)7_fluoro_6_nitro_4_quinazoline amine, with a total yield of 90%. The method has the advantages of short synthetic route, mild reaction conditions, short reaction time, high yield, avoiding the use of heavily polluted sulfoxide chloride and phosphorus oxychloride, and is environmentally friendly. It provides an efficient and simple method for the synthesis of 4 quinazoline amine compounds, and has potential industrial application prospects.

【技术实现步骤摘要】
一种制备N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的新方法
本专利技术涉及N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的制造新方法，属于有机化学制造工艺领域。
技术介绍
阿法替尼(Afatinib)和达克替尼(Dacomitinib)分别是由德国BoehringerIngelheim公司和美国辉瑞公司开发的一种有效的、不可逆的表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和化疗病情恶化的晚期肺鳞状细胞癌，也是肝癌、卵巢癌、乳腺癌、头颈部癌、脑肿瘤、皮肤鳞癌等潜在的治疗药物。阿法替尼，化学名称N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧基]喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，结构式如下：达克替尼，化学名称N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺，结构式如下：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺是合成阿法替尼和达克替尼的关键中间体。文献报道其合成方法主要有：(1)2007年02月01日美国专利(US2007/0027170A1)公开的(Processforpreparingaminocrotonylcompound)，以2-氨基-4-氟苯甲酸为原料，通过与乙酸甲脒或甲酰胺环化、硝酸-硫酸硝化、SOCl2氯化、3-氯-4-氟苯胺偶联等多步反应制得N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺。(2)2013年02月07日美国专利(US2013/0035350A1)公开的(Novelquinazolinederivatives)，以7-氟-4(3H)-喹唑啉酮为原料，经硝酸-硫酸硝化、POCl3氯化、与3-氯-4-氟苯胺偶联得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺。(3)(JMedChem),2009,52,6880-6888报道的(DiscoveryofanovelHer-1/Her-2dualtyrosinekinaseinhibitorforthetreatmentofHer-1selectiveinhibitor-resistantnon-smallcelllungcancer),以2-氨基-5-硝基-4-氟苯甲酸为原料，通过与甲酰胺环化、SOCl2-POCl3氯化、3-氯-4-氟苯胺偶联得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺。上述文献报道的方法中，方法(1)是目前应用最多的合成方法，原料易得，但环化反应需要24h或反应温度高达160℃，而且硝化和氯化反应中使用硝酸-硫酸和SOCl2，会产生大量的废酸和废气，对环境极不友好。方法(2)和(3)合成步骤较少，但原料不易得到，同样使用污染严重的硝酸-硫酸和SOCl2或POCl3。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种制备N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的新方法，该制备方法以2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈为起始原料，在催化剂和微波促进下，先与3-氯-4-氟苯胺加成得到2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒，然后与甲酰胺发生串联的胺化和缩合环化合成N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺。本专利技术通过以下技术方案实现：制备N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的新方法，包括下列步骤：(1)在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入10mmol的2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈，10～20mmol的3-氯-4-氟苯胺，1～3mmol的催化剂，10～30mL的溶剂，加热70℃至回流反应10min～20h。将反应液冷却至室温，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，抽滤，固体用水洗涤，干燥，得到2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒；(2)在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入5mmol上述得到的2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒，5～20mmol的甲酰胺，0.5～2mmol的催化剂，0.5～2mmol的配体，10～20mmol的碱，10～20mL的溶剂，加热70～90℃反应5min～24h。将反应液冷却至室温，抽滤，滤液中加入饱和氯化铵水溶液，抽滤，依次用水、甲醇洗涤固体，干燥，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺。本专利技术中，步骤(1)中所述的催化剂为氯化亚铜、或溴化亚铜、或碘化亚铜，优选为碘化亚铜。所述的溶剂为无水甲醇、或无水乙醇、或冰乙酸，优选为无水乙醇。所用的加热方式为常规加热、或微波加热，优选为微波加热。步骤(2)中所述的催化剂为硫酸铜、或乙酸铜、或溴化亚铜、或碘化亚铜，优选为碘化亚铜。所述的配体为4-羟基-L-脯氨酸、或L-脯氨酸、或8-羟基喹啉，优选为4-羟基-L-脯氨酸。所述的碱为磷酸钾、或碳酸钾，优选为碳酸钾。所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、或1,4-二氧六环、或二甲基亚砜(DMSO)，优选为DMF。所用的加热方式为常规加热、或微波加热，优选为微波加热。本专利技术的化学反应式如下：本专利技术在合成2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒的反应中，催化剂氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜对芳腈与芳胺的加成反应有着良好的催化活性，以75%以上的收率得到希望的N-取代苯甲脒，尤其以碘化亚铜的催化效果最佳。微波加热对加成反应有明显的促进作用，反应10～30min即以优良的收率得到N-取代苯甲脒，而常规加热反应20h，N-取代苯甲脒的收率为82%。在给定的反应条件下，Lewis酸催化剂AlCl3表现的催化性能不理想，脒的收率很低。没有催化剂的存在，芳腈与芳胺的加成反应不能进行。随着催化剂用量的增加，N-取代苯甲脒的收率显著增加。无水乙醇作溶剂，回流条件下反应能极好地进行，N-取代苯甲脒的收率最高；无水甲醇作溶剂时，由于回流反应温度较低，N-取代苯甲脒的收率较低；冰乙酸作溶剂时，回流反应温度较高，使发生乙酰化反应和生成N,N′-二取代苯甲脒副产物的机会增多，N-取代苯甲脒的收率降低。在微波辐射和催化剂作用下，等量的芳腈和芳胺可以较好地完成反应，以理想的收率得到N-取代苯甲脒；减少芳胺的用量，芳腈不能反应完全，N-取代苯甲脒的收率下降；增加芳胺的用量，生成副产物N,N′-二取代苯甲脒的量增多，使得N-取代苯甲脒的收率逐渐降低。提高反应温度有利于加成反应的进行，反应收率显著增加，在无水乙醇回流温度下反应收率最高。微波辐射时间较短，反应未能进行完全，脒的收率较低；微波辐射时间较长，增加副反应发生的机会，脒的收率有所降低。本专利技术在合成N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的反应中，在配体4-羟基-L-脯氨酸的存在下，催化剂乙酸铜、硫酸铜、溴化亚铜、碘化亚铜对脒与甲酰胺的反应都具有良好的催化作用，以74%～96%的收率得到目标产物，其中碘化亚铜表现出最好的催化效果。微波促进下只需5～20min反应既可完成，目标产物收率为96%，而常规加热需要24h反应才能完成，目标产物收率为86%。没有配体的存在，碘化亚铜本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑氟‑6‑硝基‑4‑喹唑啉胺的新方法，其特征在于包括下列步骤：(1) 在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入10 mmol的2‑溴‑4‑氟‑5‑硝基苯甲腈，10～20 mmol的3‑氯‑4‑氟苯胺，1～3 mmol的催化剂，10～30 mL的溶剂，加热70℃至回流反应10 min～20 h；将反应液冷却至室温，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，抽滤，固体用水洗涤，干燥，得到2‑溴‑N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑4‑氟‑5‑硝基苯甲脒；(2)在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入5 mmol上述得到的2‑溴‑N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑4‑氟‑5‑硝基苯甲脒，5～20 mmol的甲酰胺，0.5～2 mmol的催化剂，0.5～2 mmol的配体，10～20 mmol的碱，10～20 mL的溶剂，加热70～90℃反应5 min～24 h；将反应液冷却至室温，抽滤，滤液中加入饱和氯化铵水溶液，抽滤，依次用水、甲醇洗涤固体，干燥，得到N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑氟‑6‑硝基‑4‑喹唑啉胺。

【技术特征摘要】
1.一种制备N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的新方法，其特征在于包括下列步骤：(1)在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入10mmol的2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈，10～20mmol的3-氯-4-氟苯胺，1～3mmol的催化剂，10～30mL的溶剂，加热70℃至回流反应10min～20h；将反应液冷却至室温，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，抽滤，固体用水洗涤，干燥，得到2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒；(2)在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入5mmol上述得到的2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒，5～20mmol的甲酰胺，0.5～2mmol的催化剂，0.5～2mmol的配体，10～20mmol的碱，10～20mL的溶剂，加热70～90℃反应5min～24h；将反应液冷却至室温，抽滤，滤液中加入饱和氯化铵水溶液，抽滤，依次用水、甲醇洗涤固体，干燥...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘长春，
申请(专利权)人：江苏食品药品职业技术学院，
类型：发明
国别省市：江苏,32