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聚氨酯及聚氨酯、ROS响应聚氨酯载药胶束的制备方法技术

技术编号:20087769 阅读:34 留言:0更新日期:2019-01-15 06:55
本发明专利技术公开了聚氨酯及聚氨酯、ROS响应聚氨酯载药胶束的制备方法,将疏水药物与制得的聚氨酯固体溶解于二甲基亚砜溶液中,在剧烈搅拌下,缓慢滴加入去离子水,继续搅拌,搅拌结束后装入MW=3500的透析袋中,透析2天,透析去除未包载的疏水药物,最后得到稳定的具有近红外光响应光热疗法与药物协同作用的ROS响应聚氨酯载药胶束。本发明专利技术中的聚氨酯载药胶束制备方法简单新颖,以及新型的光动力治疗的光敏剂‑钌配合物与之前报道过的药物载体比较,该载体将其键合入了聚合物主链在受到近红外刺激前更稳定,一经引发便可实现药物的有效释放及肿瘤细胞的治疗。

【技术实现步骤摘要】
聚氨酯及聚氨酯、ROS响应聚氨酯载药胶束的制备方法
本专利技术涉及高分子领域,具体是聚氨酯及聚氨酯、ROS响应聚氨酯载药胶束的制备方法。
技术介绍
近年来,光动力治疗(Photodynamictherapy,PDT)由于其具有不良反应小、并发症少及无耐药性等优点而获得越来越多的关注。肿瘤光动力治疗是利用特定波长的光激发肿瘤组织已摄入的光敏剂,激发态的光敏剂将其能量传递给周围的基态氧分子,从而获得单线态氧或者其他活性氧,并通过活性氧以诱导细胞凋亡的方式杀死肿瘤细胞,以此达到治疗目的。与传统放射治疗相比,用于光动力治疗的激发光源是非电离的,对正常组织和细胞没有伤害;与传统化疗相比,光敏剂本身在没有光线照射的条件下毒性很低,对身体的毒副作用非常小。更为重要的是,该方法可以对肿瘤进行反复治疗,肿瘤细胞不会产生耐药性。联合光动力治疗以及协同增强的药物治疗不仅可以诱导肿瘤细胞损伤,而且还能激活机体的免疫系统对残留在原位或扩散的肿瘤细胞进行识别、捕捉和破坏,这为肿瘤治疗提供了新的思路和方法。如何实现药物在组织、细胞层次上的有效传递,解决药物载体在传输过程中的稳定性和在肿瘤细胞内快速释放这一对矛盾是提高癌症治疗效果的关键问题,将直接影响到肿瘤的治疗效果,造成现有技术存在药物运输过程中的过早释放,以及释放的时机不对等技术问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足,提供一种聚氨酯及聚氨酯、ROS响应聚氨酯载药胶束的制备方法,以至少达到基于聚合物前体药物构建近红外光响应性控制释放系统用于防止药物运输过程中的过早释放,并在时间和空间上实现药物智能释放。本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的:聚氨酯,其结构式为,其中x、y、z为聚合度,独立地为10-100。聚氨酯的制备方法,包括如下步骤:S1.将2,2'-联吡啶-4,4'-二甲酸溶解在乙醇中,加热后滴加浓硫酸,保温后冷却至室温,加入乙酸乙酯和去离子水萃取,制得白色固体2,2'-联吡啶-4,4'-二甲酸乙酯(式Ⅰ),S2.将S1中制得的2,2'-联吡啶-4,4'-二甲酸乙酯(式Ⅰ)溶解于甲醇中,再加入硼氢化钠,在回流后将溶剂旋蒸至完全干燥,然后使用硅胶柱提纯,制得白色固体2,2'-联吡啶-4,4'-二甲醇(式Ⅱ),S3.将S2中制得的白色固体2,2'-联吡啶-4,4'-二甲酸醇(式Ⅱ)与二氯三(1,10-菲罗啉)钌(II)在甲醇中配位制得双羟基钌配合物(式Ⅲ),S4.将2-巯基乙醇溶解在丙酮中,加入无水三氯化铝,回流后将其旋蒸干燥,然后使用硅胶柱提纯该产物,最后得到二羟基酮缩硫醇(式Ⅳ),S5.将S3中得到的二羟基钌配合物(式Ⅲ)、S4中得到的二羟基酮缩硫醇以及聚乙二醇在100℃的条件下抽真空,去除痕迹的水,然后加入异佛尔酮二异氰酸酯,再加入催化剂二月桂酸二丁基锡反应,然后再加入甲醇进行封端,结束后在乙醚中析出,得到淡黄色聚氨酯固体(式Ⅴ)。优选的,在所述S1中,2,2'-联吡啶-4,4'-二甲酸溶解在乙醇中时,加热至60℃,然后将浓硫酸逐滴加入混合物中,并保持60℃的加温环境72小时;其中,所述乙醇与浓硫酸的体积份数比10:1;其中,用乙酸乙酯和去离子水将反应物萃取多次,优选地是萃取三次。优选的,在所述S2中,所述2,2'-联吡啶-4,4'-二甲酸乙酯(式Ⅰ)与硼氢化钠的质量份数比为4:1,且所述回流环节的温度优选为65℃,回流时间优选为48小时。优选的,在所述S3中,所述2,2'-联吡啶-4,4'-二甲酸醇(式Ⅱ)与二氯三(1,10-菲罗啉)钌(II)的质量份数比为2:5。优选的,在所述S4中,所述2-巯基乙醇与无水三氯化铝的质量比为200:1,其中,所述硅胶柱中的洗脱剂选用石油醚和乙醇,所述石油醚:乙醇的体积份数比为1:2。优选的,在所述S5中,所述二羟基钌配合物、二羟基酮缩硫醇、聚乙二醇、异佛尔酮二异氰酸酯的质量份数比为1:1:2.5:3.312;其中,所述聚乙二醇的分子量优选为2000。ROS响应聚氨酯载药胶束的制备方法,即将疏水药物与上述制得的所聚氨酯固体(式Ⅴ)溶解于二甲基亚砜溶液中,在剧烈搅拌下,缓慢滴加入去离子水,继续搅拌,搅拌结束后装入MW=3500的透析袋中,透析2天,透析去除未包载的疏水药物,最后得到稳定的具有近红外光响应光热疗法与药物协同作用的ROS响应聚氨酯载药胶束。优选的,所述疏水药物选用紫杉醇或阿霉素。优选的,在透析期间,每四个小时更换一次去离子水。本专利技术的有益效果是:本专利技术合成包裹有疏水抗癌药物的,近红外产生ROS响应(ROS环境中降解)的,直径在80-110左右的具有近红外光响应光热疗法与药物协同肿瘤渗透性聚氨酯载药胶束,在水相中分散稳定,在810nm光激发下,钌配合物发出稳定强烈的近红外荧光,可激发细胞中的游离氧转化为ROS,实现药物的释放,同时钌配合物实现光动力治疗,进而激发抗肿瘤免疫反应。光动力治疗对药物及免疫治疗起到了增强作用,联合光动力治疗和药物及免疫治疗可实现对肿瘤有效的治疗;本专利技术中的聚氨酯载药胶束制备方法简单新颖,以及新型的光动力治疗的光敏剂-钌配合物与之前报道过的药物载体比较,该载体将其键合入了聚合物主链在受到近红外刺激前更稳定,一经引发便可实现药物的有效释放及肿瘤细胞的治疗。附图说明图1为酮缩硫醇的核磁谱图;图2为钌配合物的核磁谱图;图3为聚氨酯材料的红外光谱图;图4为聚氨酯材料的紫外光谱图;图5为聚氨酯材料的荧光光谱图;图6为包裹有阿霉素的聚氨酯胶束的TEM照片;图7为包裹有阿霉素的聚氨酯胶束经近红外光照射后的TEM照片;图8为包裹有阿霉素的聚氨酯胶束经近红外光照射前后的释药率随时间的变化曲线图;图9为包裹有阿霉素的聚氨酯胶束经近红外光照射前后的粒径曲线图;图10为包裹有阿霉素的聚氨酯胶束与细胞共同在DMEM培养基中培育半小时后的荧光照片,激发光为810nm激光;图11为本专利制备的包裹有阿霉素的聚氨酯胶束与普通的载药聚氨酯胶束在经近红外光照射后的细胞活性的对比图,激发光为810nm激光。具体实施方式下面结合附图进一步详细描述本专利技术的技术方案,但本专利技术的保护范围不局限于以下所述。实施例1聚氨酯的制备方法,包括:S1.将2g2,2'-联吡啶-4,4'-二甲酸溶解在50mL的乙醇中,加热至60℃后,滴加入5mL浓硫酸,保持60℃72小时,最后冷却至室温,将反应物加入乙酸乙酯和去离子水萃取三次,制得白色固体2,2'-联吡啶-4,4'-二甲酸乙酯(式Ⅰ),S1的反应方程式为,S2.将2gS1中制得的白色固体2,2'-联吡啶-4,4'-二甲酸乙酯(式Ⅰ)溶解于甲醇中,再加入0.5g硼氢化钠,在65℃条件下回流48小时后将溶剂旋蒸至完全干燥,然后使用硅胶柱提纯,其中,硅胶柱中的洗脱剂选用石油醚和乙醇,所述石油醚:乙醇的体积份数比为1:2,最终制得白色固体2,2'-联吡啶-4,4'-二甲醇(式Ⅱ),S2的反应方程式为,S3.将0.2gS2中制得的白色固体2,2'-联吡啶-4,4'-二甲醇(式Ⅱ)与0.5g二氯三(1,10-菲罗啉)钌(II)在甲醇中配位制得双羟基钌配合物(式Ⅲ),S3的反应方程式为,其中,对双羟基钌配合物(式Ⅲ)做核磁共振,其结果如图1所示,在4ppm左右的峰为双羟基的特征峰,6.5~7.3ppm之本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.聚氨酯,其特征在于:具有结构式Ⅴ的共聚物,

【技术特征摘要】
1.聚氨酯,其特征在于:具有结构式Ⅴ的共聚物,其中x、y、z为聚合度,独立地为10-100。2.聚氨酯的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:S1.将2,2'-联吡啶-4,4'-二甲酸溶解在乙醇中,加热后滴加浓硫酸,保温后冷却至室温,加入乙酸乙酯和去离子水萃取,制得白色固体2,2'-联吡啶-4,4'-二甲酸乙酯(式Ⅰ),S2.将S1中制得的2,2'-联吡啶-4,4'-二甲酸乙酯(式Ⅰ)溶解于甲醇中,再加入硼氢化钠,在回流后将溶剂旋蒸至完全干燥,然后使用硅胶柱提纯,制得白色固体2,2'-联吡啶-4,4'-二甲醇(式Ⅱ),S3.将S2中制得的白色固体2,2'-联吡啶-4,4'-二甲酸醇(式Ⅱ)与二氯三(1,10-菲罗啉)钌(II)在甲醇中配位制得双羟基钌配合物(式Ⅲ),S4.将2-巯基乙醇溶解在丙酮中,加入无水三氯化铝,回流后将其旋蒸干燥,然后使用硅胶柱提纯该产物,最后得到二羟基酮缩硫醇(式Ⅳ),S5.将S3中得到的二羟基钌配合物(式Ⅲ)、S4中得到的二羟基酮缩硫醇以及聚乙二醇在100℃的条件下抽真空,去除痕迹的水,然后加入异佛尔酮二异氰酸酯,再加入催化剂二月桂酸二丁基锡反应,然后再加入甲醇进行封端,结束后在乙醚中析出,得到淡黄色聚氨酯固体(式Ⅴ)。3.根据权利要求2所述的聚氨酯的制备方法,其特征在于:在所述S1中,2,2'-联吡啶-4,4'-二甲酸溶解在乙醇中时,加热至60℃,然后将浓硫酸逐滴加入混合物中,并保持60℃的加温环境72小时;其中,所述乙醇与浓硫酸的体积份数比10:1;其中,用乙酸乙酯和去离子水将反应物萃取多次,优选地是萃取...

【专利技术属性】
技术研发人员:王海波许峻槐成煦杜宗良杜晓声
申请(专利权)人:四川大学
类型:发明
国别省市:四川,51

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